雷公藤甲素被認為是雷公藤制劑中最主要的活性成分,具有免疫抑制、抗炎、抗腫瘤等多種藥理活性。但雷公藤甲素自身存在毒性較大、水溶性差、治療窗口窄等成藥性缺陷,極大地限制了其臨床應用。雷公藤甲素的毒性源自其產生藥效的作用機制,常規(guī)的結構修飾很難改善其成藥性,因此,如何實現雷公藤甲素的減毒增效是目前迫切需要解決的問題。通過前藥設計策略,改善水溶性、提高藥物靶向性,有望解決雷公藤甲素成藥性差的問題。
【部分圖文】：

為了解決PG490-88和MC002體內轉化不完全的問題,需要對雷公藤甲素C-14位的連接方式進行優(yōu)化,以避免空間位阻對斷鍵速率的影響。2010年,Georg等[17]以甲縮醛作為連接臂在雷公藤甲素的C-14位引入磷酸基團,設計合成了水溶性前藥Minnelide(圖3)。Minnelide在體內很容易被磷酸酯酶水解生成羥甲基中間體10,羥甲醚的結構很不穩(wěn)定,會自動水解釋放出雷公藤甲素。Minnelide在臨床上主要用于胰腺癌和難治性胃腸道惡性腫瘤的治療[18-19],在Ⅰ期臨床試驗中(共27例患者,其中17例為胰腺癌患者),Minnelide不僅表現出優(yōu)越的藥代動力學性質,靜脈給藥后30 min內即可完全轉化成雷公藤甲素,而且表現出了較高的安全性,只有1名患者在最高劑量下出現可逆性小腦功能障礙[18]。得益于甲縮醛的連接方式,Minnelide進入體內后能夠迅速、完全地轉化成雷公藤甲素,便于劑量控制,提高了藥物的安全性和有效性。目前,Minnelide已經進入了用于治療難治性胰腺癌患者的Ⅱ期臨床試驗,成為目前研究進展最快的雷公藤甲素前藥。2 雷公藤甲素靶向性前藥

2018年,Patil等[21]通過在雷公藤甲素的C-14位引入醌丙酸結構,設計合成了靶向性前藥CX-23。由于在許多實體瘤中醌氧化還原酶1(NQO1)的表達量高于正常組織,CX-23在腫瘤組織中會被NQO1還原成羥基中間體16,該結構中3個鄰近的甲基存在較大的排斥力,會使中間體16發(fā)生自發(fā)水解釋放出雷公藤甲素(圖5)。CX-23對正常肝細胞的毒性遠小于雷公藤甲素,而對肝癌HepG2細胞的增殖抑制活性與雷公藤甲素相似。當加入NQO1抑制劑雙香豆素后,CX-23完全喪失對HepG2抑制活性,該實驗進一步證實了CX-23本身沒有細胞毒性,需要依賴于NQO1的還原才能釋放出具有細胞毒性的雷公藤甲素。在小鼠HepG2異種移植瘤模型上,CX-23不僅表現出了顯著的抑瘤活性(與雷公藤甲素相當),而且沒有出現明顯的毒副作用。雖然CX-23的C-14位酯鍵也存在空間位阻,但是中間體16存在較大分子內排斥力,會促進酯鍵的斷裂釋放出雷公藤甲素和穩(wěn)定的中間體17。因此,CX-23在小鼠體內能夠完全轉化成雷公藤甲素。2.2 腎靶向前藥

2016年,Liu等[20]在雷公藤甲素的C-14位以琥珀酸酯鍵的連接方式偶聯葡萄糖得到了水溶性明顯增強的前藥13(圖4)。由于葡萄糖能夠特異性地識別腫瘤細胞中過表達的葡萄糖轉運蛋白(GLUTs),通過設計葡萄糖偶聯的前藥能夠實現藥物在惡性腫瘤部位的精準釋放。其中前藥13對HEK293T細胞表現出較好的抗增殖活性(IC50=268 nmol/L),而且能夠選擇性地作用于GLUTs高表達的腫瘤細胞。在小鼠前列腺移植瘤模型上,前藥13比雷公藤甲素的抑瘤效果更好,耐受劑量更高,并且停藥后3周都未出現復發(fā)。但是前藥13的藥代動力學性質不理想,通過分析HEK293T細胞裂解物的化學成分,發(fā)現了大量的中間體11,并且隨著時間的延長,中間體11逐漸增多,而雷公藤甲素的含量增加卻較慢。分析原因可能與PG490-88類似,C-14位空間位阻較大,阻礙了酯酶對酯鍵的水解,導致中間體11在體內不能完全轉化成雷公藤甲素。2018年,Patil等[21]通過在雷公藤甲素的C-14位引入醌丙酸結構,設計合成了靶向性前藥CX-23。由于在許多實體瘤中醌氧化還原酶1(NQO1)的表達量高于正常組織,CX-23在腫瘤組織中會被NQO1還原成羥基中間體16,該結構中3個鄰近的甲基存在較大的排斥力,會使中間體16發(fā)生自發(fā)水解釋放出雷公藤甲素(圖5)。CX-23對正常肝細胞的毒性遠小于雷公藤甲素,而對肝癌HepG2細胞的增殖抑制活性與雷公藤甲素相似。當加入NQO1抑制劑雙香豆素后,CX-23完全喪失對HepG2抑制活性,該實驗進一步證實了CX-23本身沒有細胞毒性,需要依賴于NQO1的還原才能釋放出具有細胞毒性的雷公藤甲素。在小鼠HepG2異種移植瘤模型上,CX-23不僅表現出了顯著的抑瘤活性(與雷公藤甲素相當),而且沒有出現明顯的毒副作用。雖然CX-23的C-14位酯鍵也存在空間位阻,但是中間體16存在較大分子內排斥力,會促進酯鍵的斷裂釋放出雷公藤甲素和穩(wěn)定的中間體17。因此,CX-23在小鼠體內能夠完全轉化成雷公藤甲素。
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