姜黃素(curcumin,Cur)是一種從姜黃的根莖中提取出來的天然黃色多酚,可通過激活轉(zhuǎn)錄因子Nrf2發(fā)揮強大的抗氧化作用,近期許多研究表明,Cur具有保肝作用,但其具體的作用機制尚不明確。血紅素加氧酶-1(heme oxygenanse-1,HO-1)是細胞防御中的一種關(guān)鍵酶,能夠?qū)⒂坞x血紅素降解為一氧化碳,鐵離子和膽綠素,防御許多損傷誘導(dǎo)的炎癥及氧化損傷。本研究的目的是:(1)研究姜黃素對膽汁淤積引起的肝纖維化的影響;(2)闡明姜黃素對膽汁淤積引起的肝纖維化的治療作用與HO-1活性與表達之間的關(guān)系。本課題采用膽管結(jié)扎術(shù)(bile duct ligation,BDL)建立小鼠肝纖維化模型,手術(shù)后7-14天每天給予小鼠姜黃素(30 mg/kg)治療。實驗結(jié)果顯示,與BDL組相比,BDL+Cur組的谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase,AST)濃度及谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase,ALT)濃度明顯降低(P0.05),表明Cur可減輕BDL所致的肝功能損傷;同時,qPCR結(jié)果表明,BDL+Cur組的促纖維化相關(guān)基因:Ⅰ型膠原蛋白(collagen typeⅠ),α-平滑肌肌動蛋白(α-Actin SMA,α-SMA),轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)mRNA表達量與BDL組相比均有顯著降低(P0.05),表明Cur可減輕BDL導(dǎo)致的肝纖維化;與BDL組相比,BDL+Cur組中,免疫組化結(jié)果顯示巨噬細胞及中性粒細胞浸潤減少(P0.05),表明Cur可減輕BDL導(dǎo)致的肝臟炎癥;同時,與BDL組相比,BDL+Cur組的HO-1的蛋白及mRNA表達量均上升(P0.05),Cur還可以促進HO-1發(fā)生核轉(zhuǎn)運,因此我們推測Cur可能通過調(diào)控HO-1的表達和活性來治療BDL引起的肝纖維化。為了驗證這一假設(shè),本課題進一步對BDL小鼠給予了Cur和HO-1活性抑制劑ZnPP同時給藥,發(fā)現(xiàn)加入ZnPP后,BDL+Cur+ZnPP組小鼠又出現(xiàn)了明顯的炎癥反應(yīng),纖維化程度也進一步加深,與BDL+Cur組相比,促纖維化相關(guān)基因的mRNA表達量出現(xiàn)上升(P0.05),表明HO-1活性被抑制后,Cur對BDL小鼠的治療效果可被逆轉(zhuǎn);同時,姜黃素給藥還可以調(diào)節(jié)BDL造模導(dǎo)致的脂質(zhì)代謝紊亂,而ZnPP加入后,姜黃素的調(diào)節(jié)作用消除。綜上,研究結(jié)果表明,姜黃素可通過調(diào)控HO-1的表達與活性來治療由BDL導(dǎo)致的肝纖維化,并且其治療作用大部分依賴于HO-1的酶促功能。
【學(xué)位單位】：江南大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位年份】：2019
【中圖分類】：R285.5
【部分圖文】：

細胞(portal fibroblast, PF)會被激活，表現(xiàn)出 MF 特性，產(chǎn)生 ECM[10]。炎中，上皮細胞可發(fā)生上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchumal tran，獲得 MF 樣表現(xiàn)型，轉(zhuǎn)移至狄氏間隙并在其中累積，產(chǎn)生 ECM[11-1維化過程中，肝臟各種類型的細胞間會發(fā)生復(fù)雜的相互作用,加重纖例如，受到肝毒性物質(zhì)刺激后，受損的肝細胞和庫普弗細胞會釋放活ive oxygen species, ROS)，募集炎癥細胞激活 HSC，同時，活化后的泌 ECM，還會分泌炎癥趨化因子，炎性細胞和 HSC 不斷相互刺激，環(huán)[13]。2 肝纖維化的可逆性有研究表明，體內(nèi)的巨噬細胞在促 HF 進展和消退中可發(fā)揮雙重作用化進展期間，HSC 和庫普弗細胞可表達 Toll 樣受體 4[15]，以此來刺 CCL2 分泌，促進未成熟的單核細胞衍生的 Ly6C高巨噬細胞募集到導(dǎo) HSC 轉(zhuǎn)變成 MF 細胞產(chǎn)生 ECM；然而，在 HF 恢復(fù)期間，巨噬細Ly6C低表型，停止纖維化和炎癥因子產(chǎn)生，同時分泌基質(zhì)金屬蛋白酶(loproteinase, MMPs)，加快在受損部位聚積的 ECM 降解速度，逆轉(zhuǎn) HF

些實驗室運用轉(zhuǎn)基因技術(shù)使已經(jīng)活化的 HSC 返回。與活化 HSC 相比，這些滅活的 HSC 中的纖維化基因表達甚至表現(xiàn)出與靜息 HSC 相似的水平。發(fā)現(xiàn)依然存在著一些局限性，如巨噬細胞的兩種在體內(nèi)操作；與原始靜息狀態(tài)的 HSC 相比，滅活，對復(fù)發(fā)性 HF 更敏感。述urcumin, Cur),又稱為二烯�；淄椋▓D 1-2），是早在 4000 多年前，姜黃在印度就已經(jīng)開始被廣出鮮明的黃色，且有很強的著色性，所以又被稱為，Cur 在姜黃的根莖中被發(fā)現(xiàn)，并在 1842 年被研幾十年對于 Cur 的廣泛研究表明，Cur 具有多重藥化應(yīng)激，對抗腫瘤[20-21]，參與機體免疫調(diào)節(jié)并促進

乙型肝炎是由于感染乙型肝炎病毒（HBV）引起的。用 HBV 轉(zhuǎn)染 HepG2.2.15 細胞系后，Cur 處理可以達，Cur 通過下調(diào) cccDNA 結(jié)合的組蛋白乙�；瘉硪置� Cur 在治療乙肝方面也有很好的研究和應(yīng)用前景。來說，由以上研究結(jié)果可以看出，由于其抗氧化及抗好的肝保護作用，然而，其具體的作用通路及靶點尚究。素加氧酶-1 概述素加氧酶-1(heme oxygenase-1, HO-1) 是機體內(nèi)的一離的血紅素催化代謝為具有抗氧化抗炎活性的代謝產(chǎn)化應(yīng)激蛋白，可被多種外界刺激誘導(dǎo)，包括射線照熱休克，缺血再灌注等，在這些“有害刺激”的調(diào)節(jié)，產(chǎn)生代謝產(chǎn)物，在多種生物過程中發(fā)揮抗炎、抗氧。

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本文編號：2818841