目的化療后惡心、嘔吐作為化療藥物帶來的主要副作用之一,是臨床面臨的高發(fā)難題。其中臨床上對延遲性化療后嘔吐(Delayed Chemotherapy-induced Nausea and Vomiting,CINV)的控制最為不足。目前現(xiàn)代醫(yī)學對其未有有效的根治方法。這嚴重影響了患者的治療積極性及基礎生理體質(zhì)。中醫(yī)治療惡心嘔吐的方劑很多,但是延遲性CINV由于其本身的特殊性,在臨床中使用一般藥物較難治療。本研究結合延遲性CINV患者“肝郁”的基礎生理體質(zhì)及中醫(yī)辨證治療惡心嘔吐的基本治法,運用含有丁香和郁金這對相畏藥物、針對延遲性CINV“肝郁脾虛”基本病機的丁郁柿蒂湯,研究丁郁柿蒂湯對延遲性CINV的治療效果。并通過檢測丁郁柿蒂湯對延遲性CINV模型大鼠P物質(zhì)(Substance P,SP)及NK-1受體表達的影響,研究丁郁柿蒂湯對延遲性CINV的干預機制。對挖掘中藥相畏理論及進一步開發(fā)中藥的配伍應用和指導臨床具有現(xiàn)實的指導意義。方法SPF級雄性Wistar大鼠48只,于實驗前先置于實驗室適應性飼養(yǎng)一周。除空白組外均采用慢性束縛法復制肝郁型大鼠模型。肝郁造模完成后,去除體重不合格之大鼠。再通過統(tǒng)計學完全隨機分組法分組,將實驗大鼠分為6組,每組6只大鼠,分別為:空白組、模型組、阿瑞匹坦組、丁香柿蒂湯組、郁金組、丁郁柿蒂湯組。將大鼠高嶺土適應性飼養(yǎng)3天后,腹腔注射順鉑6mg/kg復制延遲性CINV大鼠模型,于造模前1小時分別給藥灌胃治療并于第一次灌胃后每12小時灌胃一次。丁香柿蒂湯組、郁金組組、丁郁柿蒂湯組灌胃治療藥物劑量分別為7.3、4.9、12.2g·kg~(-1)·d~(-1);阿瑞匹坦組第一天灌胃治療藥物劑量為0.0114g·kg~(-1)·d~(-1),第二、三天給藥劑量為0.007g·kg~(-1)·d~(-1)。于延遲性CINV造模后每12小時稱量計算一次高嶺土食用量。在延遲性CINV造模72小時后取下腔靜脈血及回腸和延髓組織,運用酶聯(lián)免疫吸附測定法(ELISA)檢測P物質(zhì)含量,運用實時熒光定量PCR法(Real-time qPCR)檢測組織PPTA和NK-1受體mRNA表達。結果(1)動物模型成功的指標評判結果:1%蔗糖水偏好實驗結果:模型組與郁金組蔗糖水偏好度較其余組低,結果具有統(tǒng)計學意義(P0.01);與空白組相比,模型組大鼠高嶺土食用量升高(P0.01)。(2)丁郁柿蒂湯治療作用的結果:與模型組相比,丁香柿蒂湯組、阿瑞匹坦組、丁郁柿蒂湯組高嶺土攝食量總體呈降低狀態(tài)(P0.01,P0.05),丁郁柿蒂湯組高嶺土攝食量降低尤為顯著(P0.01,P0.05)。郁金組大鼠高嶺土食用量開始與模型組相近(不具有統(tǒng)計學意義),后升高(P0.05),在注射順鉑注射液36小時后降低(P0.01)。(3)Elisa法檢測血清、回腸、延髓中SP含量:與空白組相比,模型組血清、回腸、延髓中SP均明顯升高(P0.01)。與模型組相比,阿瑞匹坦組、丁香柿蒂湯組、丁郁柿蒂湯組血清、回腸、延髓中SP均降低(P0.05、P0.01),其中丁郁柿蒂湯組SP的降低最為顯著。郁金組大鼠SP在血清、回腸中表達量較高,與空白組具有顯著統(tǒng)計學意義(P0.01),與模型組無統(tǒng)計學意義;在延髓中表達量減少,與模型組相比具有統(tǒng)計學意義(P0.05)。(4)RT-qPCR法檢測回腸、延髓中前速激肽原A(Preprotachykinin A,PPTA)mRNA表達:與空白組相比,模型組PPTA mRNA表達明顯升高(P0.01);與模型組相比,阿瑞匹坦組、丁香柿蒂湯組、丁郁柿蒂湯組回腸、延髓中PPTA mRNA表達均降低(P0.05、P0.01),其中丁郁柿蒂湯組降低最為顯著(P0.01)。郁金組,在回腸PPTA mRNA表達升高,與模型組相似,差異無統(tǒng)計學意義;在延髓PPTA mRNA表達降低,與阿瑞匹坦組、丁香柿蒂湯組相近,與模型組比,差異具有顯著統(tǒng)計學意義(P0.01)。(5)RT-qPCR法檢測回腸、延髓中神經(jīng)激肽-1受體(natural killer cell-1 receptor,NK-1)mRNA表達:在回腸、延髓,與空白組相比,模型組NK-1受體mRNA表達明顯升高(P0.01);與模型組相比,阿瑞匹坦組、丁香柿蒂湯組、丁郁柿蒂湯組NK-1受體mRNA表達均降低(P0.05、P0.01),其中丁郁柿蒂湯組NK-1受體mRNA表達的降低最為顯著(P0.01)。郁金組,在回腸NK-1受體mRNA表達升高,與空白組比差異具有顯著統(tǒng)計學意義(P0.01),與模型組比差異無統(tǒng)計學意義;在延髓NK-1受體表達明顯降低,與空白組相比差異無統(tǒng)計學意義,與模型組比差異具有顯著統(tǒng)計學意義(P0.01)。結論(1)綜合慢性束縛法與腹腔注射順鉑注射液成功建立肝郁脾虛延遲性CINV模型。(2)丁郁柿蒂湯干預延遲性CINV具有減毒增效的功能。丁郁柿蒂湯用于治療肝郁脾虛證型嘔吐療效顯著。(3)丁郁柿蒂湯干預延遲性CINV的分子機制與SP及其受體NK-1相關。丁郁柿蒂湯通過降低SP合成前體PPTA mRNA的表達、SP含量與NK-1受體mRNA的表達抑制化療后惡心嘔吐。
【學位單位】：甘肅中醫(yī)藥大學
【學位級別】：碩士
【學位年份】：2018
【中圖分類】：R285.5
【部分圖文】：

圖 1 糖水偏嗜實驗各組大鼠糖水偏愛度4.3 各組大鼠的高嶺土攝食量（見表 2-3，圖 2）高嶺土適應期第三天（-24-0h），與空白組相比各組大鼠高嶺土攝食量均稍增高（P<0.01）。腹腔注射順鉑注射液（即延遲性 CINV 造模）后 0-24h，與空白相比，模型組大鼠高嶺土攝食量明顯升高，差異具有顯著統(tǒng)計學意義（P<0.01）與模型組相比，丁香柿蒂湯組、丁郁柿蒂湯組高嶺土攝食量均降低（P<0.01），瑞匹坦組高嶺土攝食量處于增高狀態(tài)，在 12-24 小時中此增高差異與模型組相比有統(tǒng)計學意義（P<0.01），郁金組不具有統(tǒng)計學差異。腹腔注射順鉑注射液后 24-36與模型組相比，阿瑞匹坦組大鼠高嶺土攝食量降低最為顯著（P<0.01），郁金組鼠高嶺土攝食量明顯增高（P<0.05）。腹腔注射順鉑注射液后 36-48h，郁金組大高嶺土攝食量明顯降低，與模型組相比具有顯著統(tǒng)計學意義（P<0.01）。腹腔注順鉑注射液后 48-72h，與空白組相比，模型組大鼠高嶺土攝食量明顯升高（P<0.01

組 1.011±0.080△△ 1.171±0.371△△型組 1.251±0.070**3.131±0.072**2.596±0.082**2.058±0坦組 1.303 ±0.071**2.760±0.063**△△ 3.206±0.070**△△0.751±0蒂湯組 1.246±0.071**2.511±0.108**△△ 1.246±0.062**△△1.500±0組 1.258±0.049**2.970 ±0.082**2.413±0.776*2.846±0蒂湯組 1.303±0.071**1.861 ±0.083*△△ 1.243±0.069**△△1.251±0別 36-48h 48-60h 60-72h 0-7組 0.345±0.079△△ 0.130±0.050△△0.124±0.010△△ 0.500±0型組 1.258±0.163**1.151±0.089**1.135±0.066**1.888±0坦組 0.623±0.037**△△0.748±0.057**△△ 0.751±0.033**△△1.474±0蒂湯組 0.748±0.034**△△0.745±0.068**△△ 0.498±0.057**△△1.206±0組 0.623±0.008**△△0.622 ±0.041**△△ 0.750±0.057**△△1.665±0蒂湯組 0.713±0.077**△△0.617±0.020**△△ 0.374±0.009**△△1.010±0注：與空白組比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與順鉑模型組比較，△P＜0.05，△△P＜0.01。

低（P<0.05、P<0.01），其中丁郁柿蒂湯組 SP 的降低最為顯著。郁金組大鼠 血清、回腸中表達量較高，與空白組具有顯著統(tǒng)計學意義（P<0.01），與模型統(tǒng)計學意義；在延髓中表達量減少，與模型組相比具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）表 4 各組大鼠血清、回腸、延髓 SP 的表達 ( x s，n=6）ng/mL組別 血清 SP 回腸 SP延髓 SP空白組 0.100±0.007△△ 1.471±0.166△△ 0.787 0.064△△順鉑模型組 0.203±0.009**2.496±0.213**1.799±0.217**阿瑞匹坦組 0.157±0.004**△△1.676±0.113△△ 1.276±0.037**△丁香柿蒂湯組 0.172±0.012**△2.018±0.191**△△1.344±0.077**△郁金組 0.203±0.003**2.248±0.185**1.302 ±0.025**△丁郁柿蒂湯組 0.152±0.003**△△1.630±0.142△△ 1.058 ±0.055**△：與空白組比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與順鉑模型組比較，△P＜0.05，△△P＜0.01。

【參考文獻】

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本文編號：2812591