齊墩果酸(oleanlic acid,OA)是一種天然五環(huán)三萜類化合物。OA經(jīng)氧化得到的3-氧代齊墩果酸(3-oxo-oleanlic acid,3-O-OA),具有比OA更為優(yōu)越的體外細(xì)胞增值抑制活性和更高的生物利用度。以3-O-OA為模板進行結(jié)構(gòu)優(yōu)化,引入藥效團,有望尋找到成藥性更好、活性更高的OA衍生物。本文以O(shè)A為原料,經(jīng)瓊斯試劑氧化合成3-O-OA,分別通過Mannich反應(yīng)、Michael加成反應(yīng)、Claisen-Schmidt縮合反應(yīng)對3-O-OA的2位進行了修飾,引入不同的雜環(huán)、芳香環(huán)等基團,共合成了三種不同類型共14個化合物,其中有8種化合物未經(jīng)報道。所有新化合物均經(jīng)~1H NMR、~(13)C NMR、MS進行了結(jié)構(gòu)表征。并對其中部分化合物的合成工藝進行了優(yōu)化,簡化反應(yīng)后處理步驟,提高了反應(yīng)的收率。為探究3-O-OA的28β位取代基對活性的影響,對3-O-OA及其衍生物4b、4e的28β位羧酸分別進行了甲酯化和酰胺化。以3-O-OA及其衍生物4b、4e為活性基團,設(shè)計合成了生物素化光親和探針,得到了三個探針分子6a、6d、6c,為進一步利用探針研究OA衍生物的靶標(biāo)蛋白提供了物質(zhì)基礎(chǔ)。采用人乳腺癌(MCF-7)、人肝癌(Hep G2)細(xì)胞株及人肝細(xì)胞(L-O2)對OA及衍生物的細(xì)胞抑制活性進行了評價。以先導(dǎo)化合物3-O-OA和進入III期臨床實驗的藥物CDDO-Me為對照,采用MTT比色法分別測試了3-O-OA C-2位衍生物2a、3b、4a、4b、4c、4e、4f、4g、4h、4j,28β位衍生物1-1、5a、4b-1、5d及探針分子6a、6c共16種化合物的抗增殖活性。其中2a、3b、4b、4j表現(xiàn)出了較強的抗腫瘤細(xì)胞增殖活性,IC_(50)≤15?mol/L,相比3-O-OA抗增殖活性有了顯著的提高。初步構(gòu)效關(guān)系分析表明,3-O-OA的2位修飾的Mannich堿衍生物及Michael加成衍生物能夠提高細(xì)胞體外增值抑制活性,部分Claisen-Schmidt縮合衍生物4a、4b、4j的細(xì)胞體外增值抑制活性也得到了較大提高。這表明了在2位引入堿性含氮取代基或是一個較為活潑的Michael受體能夠提高其活性。28β位羧酸也可影響3-O-OA的抗腫瘤作用,當(dāng)甲酯化時水溶性降低,并且失去活性。當(dāng)引入一個Michael受體馬來酰乙二胺時,其活性有一定程度的提高。而將探針的功能基團引入28β位時,化合物失去活性,這可能與化合物分子量變大\水溶性降低有關(guān)。
【學(xué)位單位】：大連理工大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類】：R285;R284

【參考文獻】

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1 黃開順;朱鏈鏈;劉丹;鄒黎;雷琪;葛蹼;陳志瓊;;齊墩果酸對肝癌細(xì)胞Hep3B增殖和凋亡的作用研究[J];第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報;2011年05期

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1 朱鏈鏈;齊墩果酸誘導(dǎo)A549細(xì)胞凋亡蛋白質(zhì)組差異表達分析及細(xì)胞內(nèi)外藥物含量測定[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2011年

本文編號：2810973