【摘要】：研究背景近年來,隨著空氣污染問題的加重以及人們對皮膚健康關(guān)注度的提高,有關(guān)大氣細(xì)顆粒物(atmospheric fine particles,又稱PM2.5)與皮膚關(guān)系的研究逐漸增多。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)PM2.5可直接損傷皮膚細(xì)胞,多項(xiàng)臨床研究證實(shí)機(jī)體經(jīng)皮膚暴露接觸、呼吸道及消化道等綜合途徑攝入PM2.5后會出現(xiàn)皮膚衰老。據(jù)觀察,建筑工人在施工過程中頻繁接觸大氣污染物,卻往往不采取佩戴口罩等防護(hù)措施。眾所周知,機(jī)體長期慢性經(jīng)呼吸道攝入PM2.5后會出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)病變,那么經(jīng)呼吸道攝入PM2.5是否會引起皮膚衰老呢?PM2.5(尤其是其水溶性成分)可明顯誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)活性氧形成。紫外線誘導(dǎo)的活性氧氧化抑制受體型蛋白酪氨酸磷酸酶-κ(receptor type protein-tyrosine phosphatase-kappa,RPTP-κ)后可反式激活表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR),繼而激活Erk-AP-1-MMP-1通路,降解膠原蛋白和彈性蛋白,誘導(dǎo)皮膚衰老。其中,AP-1還可上調(diào)EGFR表達(dá)。EGFR在皮膚組織中高表達(dá)是皮膚衰老過程中的早期事件,在皮膚組織出現(xiàn)明顯病理改變之前即已發(fā)生,參與皮膚衰老過程。我們課題組以往研究發(fā)現(xiàn)PM2.5可促進(jìn)EGFR表達(dá),那么本次實(shí)驗(yàn)所得結(jié)果又如何呢?紅景天苷(Salidroside)是中藥紅景天的主要有效成分。紅景天苷抗氧化性強(qiáng),被稱為“天然抗氧化劑”,可清除活性氧。那么它是否會抑制EGFR表達(dá)、干預(yù)PM2.5致皮膚衰老過程呢?目的(1)探究經(jīng)氣管滴注PM2.5是否影響EGFR表達(dá)及誘導(dǎo)小鼠皮膚衰老,同時驗(yàn)證課題組以往研究結(jié)果可靠性;(2)探究紅景天苷是否干預(yù)上述過程;(3)完善PM2.5皮膚毒理學(xué);(4)對長期暴露于PM2.5的特殊人群進(jìn)行科學(xué)指導(dǎo);(5)為開發(fā)紅景天苷抗皮膚衰老產(chǎn)品提供理論依據(jù)。方法(1)采集2017年12月份廣州市白云區(qū)某建筑工地處PM2.5并制成干粉;(2)將40只BALB/c雌性小鼠隨機(jī)均分為生理鹽水組及低/中/高劑量PM2.5(1.0、4.8 和 24.0mg/kg)組。經(jīng)氣管滴注液體(1.5ml/kg),1 次/日,連續(xù)5日;(3)將40只BALB/c雌性小鼠隨機(jī)均分為高劑量PM2.5+生理鹽水組及高劑量PM2.5+低/中/高劑量紅景天苷(10.0、20.0和80.0mg/kg)組。經(jīng)氣管滴注PM2.5后予液體灌胃(10.0ml/kg),1次/日,連續(xù)5日;(4)觀察小鼠毛發(fā)及皮膚彈性變化;(5)實(shí)驗(yàn)結(jié)束后24h處死小鼠并采集皮膚組織,實(shí)時熒光定量PCR法測定皮膚組織中EGFR mRNA表達(dá)量;(6)SPSS及RStudio進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。結(jié)論(1)經(jīng)氣管滴注PM2.5后,PM2.5可通過促進(jìn)EGFR表達(dá)誘導(dǎo)皮膚衰老,本課題研究結(jié)果與課題組以往結(jié)果一致,證實(shí)研究結(jié)論可靠;(2)紅景天苷可通過抑制EGFR表達(dá)干預(yù)PM2.5誘導(dǎo)的皮膚衰老過程,開發(fā)紅景天苷抗皮膚衰老產(chǎn)品將具有重要的臨床應(yīng)用價值。
【圖文】：

Ｆｉｇｕｒｅ邋１－２邋Ｓｃｈｅｍａｔｉｃ邋ｒｅｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ邋ｏｆ邋ｒｅｃｅｐｔｏｒ邋ｔｙｒｏｓｉｎｅ邋ｋｉｎａｓｅ邋ｆａｍｉｌｉｅｓ逡逑１．２．２邋ＥｒｂＢ邋家族逡逑ＥｒｂＢ家族是受休酪氨酸激酶家族的亞家族之一。ＥｒｂＢ家族主要包括表皮逡逑生長因邋丫受體（ＥＧＦＲ／ＥｒｂＢｌ／ＨＥＲｌ邋）、ＥｒｂＢ２邋（ＨＥＲ２／ｎｅｕ）、ＥｒｂＢ３邋（ＨＥＲ３）及逡逑ＥｒｂＢ４邋（ＨＥＲ４）邋ｌ３２１。ＥｒｂＢ邋家族由原癌基因邋ｃ－ｅｒｂＢ邋（丨－４）編碼。逡逑ＥＧＦＲ主要參調(diào)控細(xì)胞增殖、細(xì)胞分化及細(xì)胞闊ｆ：。ＥｒｂＢ２無胞外配體逡逑結(jié)合區(qū)，七耍通過形成異源：聚體激活卜游信兮傳導(dǎo)通路。ＥｒｂＢ２在乳腺癌、逡逑胃癌等多種惡性腫瘤中高表達(dá)，并且其高表達(dá)常提示腫瘤易轉(zhuǎn)移且預(yù)后差。逡逑Ｈａｎ，Ｃ．Ｙ．等發(fā)現(xiàn)ＵＶＡ可能通過激活轉(zhuǎn)錄因子激活蛋白－２邋（ａｃｔｉｖａｔｏｒ邋ｐｒｏｔｅｉｎ逡逑２，ＡＰ－２）來上調(diào)ＥｒｂＢ２表達(dá)，最終誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞發(fā)生惡變：另外，ＥｒｂＢ２逡逑的高表達(dá)與內(nèi)分泌治療及放化療抵抗高度相關(guān)。ＥｒｂＢ３的激酶結(jié)構(gòu)域具Q嚾畢藎義銜藜っ腹δ埽瑎要１邋ｊＫ－他ＥｒｂＢ家族成員結(jié)合形成二聚體（如ＥｒｂＢ２／ＥｒｂＢ３邋：聚逡逑

邐ｉＴＣ邋ａ｜｜｜邋Ｃ？Ｃ邋Ｈｅｍ邋ＴＯＭ邐＾逡逑圖１－３邋ＥＧＦＲ配體細(xì)胞膜錨定形式示意圖［３５］逡逑Ｆｉｇｕｒｅ邋１－３邋Ｓｃｈｅｍａｔｉｃ邋ｒｅｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ邋ｏｆ邋ｔｈｅ邋ｍｅｍｂｒａｎｅ－ａｎｃｈｏｒｅｄ邋ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ邋ｆｏｒｍ邋ｏｆ邋ｔｈｅ邋ｓｅｖｅｎ逡逑ｍａｍｍａｌｉａｎ邋ＥＧＦＲ邋ｌｉｇａｎｄｓ逡逑ＥＧＦ模塊，又稱ＥＧＦ模體、ＥＧＦ結(jié)構(gòu)域，是存在于ＥＧＦＲ配體中的共同逡逑結(jié)構(gòu)，是ＥＧＦＲ配體激活ＥＧＦＲ的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)。ＥＧＦ模塊由４０個氨基酸組成，逡逑其中，由６個空間上保守的半骯氨酸形成的３個二硫鍵（Ｃ１與Ｃ３、Ｃ２與Ｃ４逡逑及Ｃ５與Ｃ６）構(gòu)成丫邋ＥＧＦ的３個分子內(nèi)環(huán)型結(jié)構(gòu)（見圖１－４，藍(lán)色Ｃ代表半胱逡逑氨酸，，Ａ、Ｂ、Ｃ三個字母代表３個分子內(nèi)環(huán)型結(jié)構(gòu)）［３５１？這３個分子內(nèi)環(huán)型結(jié)逡逑構(gòu)足ＥＧＦ模塊結(jié)ＥＧＦＲ的Ｋ域，足ＥＧＦ模塊發(fā)揮Ｋ斗：物活‘卜丨：所必須的結(jié)構(gòu)。逡逑其屮，Ｂ環(huán)１ＪＣ環(huán)之Ｎ的孤立氨祛酸波稱為“較鏈殘基’’（“ｈｉｎｇｅ邋ｒｅｓｉｄｕｅ”）。巾逡逑于該“鉸鏈殘基”的存在
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R285.5

【參考文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 劉平安;莫陽;張國民;吳東升;張_g;張晨陽;彭旭秀;;紅景天對細(xì)顆粒物PM2.5所致急性肺損傷大鼠干預(yù)作用的研究[J];湖南中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報;2015年07期

2 盧文;胡克;;表皮生長因子受體的反式激活及其與高血壓關(guān)系的研究進(jìn)展[J];疑難病雜志;2015年03期

3 胡明曦;張栩;陳暢;;細(xì)胞氧化還原調(diào)控與衰老[J];生物化學(xué)與生物物理進(jìn)展;2014年03期

4 法鎮(zhèn)中;江勇;湯建軍;嚴(yán)國度;;AP-1和MMP-9蛋白在肝細(xì)胞癌組織中的表達(dá)及臨床意義[J];肝膽胰外科雜志;2012年05期

5 王勇;龍亞秋;;蛋白酪氨酸激酶小分子抑制劑的研究新進(jìn)展[J];有機(jī)化學(xué);2011年10期

6 郝丹輝;蔣剛;蒲豐年;朱正和;;紅景天苷幾種不同構(gòu)型對其抗氧化活性的影響[J];四川大學(xué)學(xué)報(自然科學(xué)版);2009年03期

7 宿莉;徐文方;;類肽與金屬蛋白酶抑制劑類抗腫瘤藥物研究進(jìn)展[J];中國科學(xué)(B輯:化學(xué));2008年12期

8 劉寶全;范圣第;;EGFR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制及靶向治療[J];大連民族學(xué)院學(xué)報;2008年01期

9 錢孝琳,闞海東,宋偉民,陳秉衡;大氣細(xì)顆粒物污染與居民每日死亡關(guān)系的Meta分析[J];環(huán)境與健康雜志;2005年04期

10 李澄,周紅,樊小妹,郝燕萍,陸金文;EGF、EGFr在脂溢性角化病組織中的表達(dá)[J];臨床皮膚科雜志;2001年04期

相關(guān)會議論文 前1條

1 彭芬;薛晨紅;黃致蓁;陳周;張建中;;關(guān)于PM2.5暴露與皮膚老化相關(guān)性的流行病學(xué)研究[A];2017全國中西醫(yī)結(jié)合皮膚性病學(xué)術(shù)年會論文匯編[C];2017年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前3條

1 覃雪梅;基于喹唑啉結(jié)構(gòu)的EGFR酪氨酸激酶抑制劑的設(shè)計與合成[D];北京工業(yè)大學(xué);2016年

2 葛玲;水介質(zhì)中納米晶體顆粒nC_(60)對活性氧自由基發(fā)生過程的作用機(jī)制[D];上海交通大學(xué);2015年

3 史飛;紅景天甙對皮膚光老化干預(yù)作用及其機(jī)理探討[D];北京中醫(yī)藥大學(xué);2007年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前3條

1 黃瓊;南昌市PM10和PM2.5中微生物群落的分布及其相關(guān)性分析[D];南昌大學(xué);2015年

2 張清艷;廣州市PM_(2.5)及其有機(jī)碳和元素碳的變化特征[D];西北農(nóng)林科技大學(xué);2012年

3 何永靜;EGFR抑制劑對UVA照射皮膚成纖維細(xì)胞保護(hù)作用的實(shí)驗(yàn)研究[D];昆明醫(yī)學(xué)院;2010年

本文編號：2693084