【摘要】：柴胡-黃芩藥對首載于《傷寒論》小柴胡湯,是柴胡類方的重要組成部分,歷代均有含柴胡-黃芩藥對的方劑(以下簡稱含柴芩方)。這類方劑數(shù)量甚多,應用廣泛,在多種外感疾病與內(nèi)傷雜病的治療中發(fā)揮了重要作用。然而,有關含柴芩方的組方配伍及方證特點的系統(tǒng)研究卻少見報道。故本研究收集整理了歷代醫(yī)籍文獻中的含柴芩方,在中醫(yī)理論指導下,運用數(shù)據(jù)挖掘的方法,對其組方配伍及方證特點進行初步研究,并結合實驗研究,探討柴胡-黃芩藥對不同用量比例的抗抑郁功效,從一個維度闡明柴胡、黃芩配伍的科學內(nèi)涵,以冀為相關方劑的研究拓展思路,為柴胡-黃芩藥對及含柴芩方的合理應用提供參考。論文主要分為兩個部分。第一部分為含柴芩方的組方配伍及方證特點的數(shù)據(jù)挖掘研究。方法:收集歷代含柴芩方1 202首,整理并建立Excel數(shù)據(jù)庫,運用SPSS Statistics 22.0對Excel數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)中的藥物、證素、疾病、癥征進行頻次統(tǒng)計;運用SPSS Modeler 18.0進行關聯(lián)分析;并且運用Gephi 0.9.2進行復雜網(wǎng)絡分析。結果:1.柴胡-黃芩藥對的用量比例 歷代含柴芩方中有用量記載者共966首,柴胡與黃芩的配比值多達50余種。漢代柴胡-黃芩藥對用量比例以8:3為主;其后,柴胡-黃芩藥對用量比例雖變化多端,但始終以1:1的方劑數(shù)居多。隨著時代變遷,柴胡用量大于黃芩的方劑數(shù)逐漸減少,柴胡用量小于黃芩的方劑數(shù)逐漸增多,至近現(xiàn)代,柴胡用量小于黃芩的方劑躍居首位,超過了柴胡用量大于黃芩和等于黃芩的方劑數(shù)。2.含柴芩方的組方配伍 在1202首含柴芩方中,常見的藥物類別主要為清熱藥、補虛藥,其次為解表藥、化痰藥、理氣藥,此外還有利水滲濕藥、活血化瘀藥及瀉下藥。常配伍的高頻單味藥物有人參、半夏、當歸、白芍、梔子、川芎、陳皮、茯苓、大黃、升麻、枳殼、知母、桔梗等。關聯(lián)分析結果顯示,在與柴胡-黃芩藥對配伍的藥物組合中,常見的兩藥組合有:人參-半夏、白芍-當歸、白芍-川芎、半夏-陳皮、羌活-防風、當歸-熟地、梔子-龍膽草、川芎-白芷、大黃-芒硝、防風-荊芥、人參-白術、茯苓-白術、人參-鱉甲等;三藥組合有:川芎-白芍-當歸、當歸-白芍-人參、白術-茯苓-人參、當歸-川芎-人參、當歸-茯苓-白芍等。復雜網(wǎng)絡分析結果顯示,柴胡-黃芩藥對常配伍的藥物可分為4個社區(qū),分別是:①以半夏為核心,配伍人參、陳皮等藥物的組合;②以羌活、防風為核心,配伍白芷、荊芥、麻黃、薄荷、桔梗、前胡、枳殼等藥物的組合;③以當歸、白芍為核心,配伍川芎等藥物的組合;④以梔子為核心,配伍黃連、黃柏、龍膽草等藥物的組合。3.含柴芩方的主治疾病、證素及癥征 含柴芩方主治疾病共145種,以內(nèi)科疾病居第一,其次為外科疾病、婦科疾病;具體疾病包括傷寒、瘧疾、虛勞、感冒、月經(jīng)不調(diào)、瘟疫、脅痛、黃疸等。病證性質(zhì)有實有虛,以實為主。實性病性中,熱(火)居于首位,風居其次,毒、寒再次之,其他病性亦可見到;虛性病性中,血虛第一,氣虛其次,陰虛第三。病位證素有臟腑病位、六經(jīng)病位。臟腑病位中,肝居先,其次為胃、心、脾、膽、肺等;六經(jīng)病變中,少陽第一,陽明、太陽次之;若將少陽與膽合而論之,則少陽膽居于首位;相兼病位以肝膽、脾胃最為常見。癥狀共計260個,其中高頻癥狀60個,以發(fā)熱、頭痛、寒熱往來出現(xiàn)頻率最高,其次為食欲不振、咳嗽、口干渴、心煩、壯熱等。高頻癥狀可歸為15類,其中寒熱相關癥狀最多,胸脅部位的癥狀其次,精神情志類癥狀第三。常見脈象為脈弦、脈數(shù)、脈洪、脈浮等;常見舌象為舌干、苔黃等。關聯(lián)分析結果顯示,常見的癥征關聯(lián)主要有:①二項癥征:支持度較高的為發(fā)熱-頭痛、頭痛-口干渴等;置信度較高的為頭痛-惡寒、胸滿-脅脹、食欲不振-消瘦、發(fā)熱-脈數(shù)、脈弦-脈數(shù)等;支持度與置信度均較高的為脈數(shù)-脈弦、頭痛-惡寒、頭痛-壯熱。②三項癥征:支持度較高的為頭痛-惡寒-發(fā)熱、頭痛-嘔吐-寒熱往來等;置信度較高的為頭痛-壯熱-惡寒、脈數(shù)-脈弦-寒熱往來、壯熱-心煩-頭痛、嘔吐-寒熱往來-頭痛等;支持度與置信度均較高的為頭痛-惡寒-發(fā)熱。4含柴芩方所治四種常見病的證候特點與組方用藥的關系(1)傷寒。復雜網(wǎng)絡分析顯示,此類疾病的核心網(wǎng)絡可劃分為三個社區(qū):①社區(qū)1顯示,常見癥狀為寒熱往來、嘔吐、胸滿,是少陽證的常見癥狀。常用藥物為人參、半夏、陳皮、生姜、枳實;②社區(qū)2顯示,常見癥狀為發(fā)熱、壯熱、寒熱往來、胸滿、心煩、嘔吐、大便秘結,是陽明熱盛,里熱結實,少陽陽明同病的常見癥狀。常用藥物包括:主要藥物半夏、梔子、生姜、當歸、枳實、大黃、芒硝、石膏、赤芍;次要藥物生地、知母、犀角、麥門冬、葛根、玄參;③社區(qū)3顯示,常見癥狀為發(fā)熱、頭痛、惡寒、壯熱、咳嗽、胸滿、嘔吐,是邪犯太陽,太陽與少陽同病的常見癥狀。常用藥物包括:主要藥物為防風、羌活、梔子、陳皮、川芎、桔梗、荊芥、生姜、半夏;次要藥物葛根、生地、杏仁、升麻。(2)瘧疾。復雜網(wǎng)絡分析顯示,其常見癥狀包括:主要癥狀寒熱往來,次要癥狀發(fā)熱、腹瀉、頭痛、咳嗽。常用藥物包括:主要藥物半夏、陳皮、人參、蒼術、草果;次要藥物茯苓、白術、青皮、厚樸等。(3)虛勞。復雜網(wǎng)絡分析顯示,其常見癥狀包括:主要癥狀消瘦、食欲不振、咳嗽、骨蒸熱、心煩;次要癥狀四肢疼痛、發(fā)熱、盜汗等。常用藥物包括:主要藥物人參、當歸、鱉甲、麥門冬、黃芪、地骨皮、白芍、赤芍、桔梗;次要藥物知母、茯苓、白術、生地、半夏、陳皮、川芎、秦艽等。(4)感冒。復雜網(wǎng)絡分析顯示,其常見癥狀包括:主要癥狀發(fā)熱、頭痛、食欲不振、寒熱往來、惡寒、嘔吐、腹瀉、腹?jié)M、咳嗽;次要癥狀腹痛、胸滿身痛、關節(jié)疼痛、口苦、汗出等;脈象為脈弦、脈數(shù)。常用藥物為羌活、防風、川芎、白芍、半夏、陳皮、桔梗、枳殼、薄荷、茯苓。第二部分為實驗研究。方法:采用均勻設計,按2素7水平(均勻設計表),將《中國藥典》規(guī)定劑量范圍內(nèi)的柴胡、黃芩用量進行配伍分組,觀察柴胡-黃芩藥對不同用量比例對慢性不可預見溫和應激(CUMS)模型小鼠行為學影響,并對行為學實驗結果進行多元回歸分析,求得最佳用量比例。驗證性實驗,將求得的最佳用量比例1:1與《傷寒論》柴胡類方用量比例8:3及其相反比例3:8比較,觀察柴胡-黃芩藥對不同用量比例的抗抑郁功效;同時觀察其對CREB/BDNF信號通路及小鼠海馬CA3區(qū)尼氏小體形態(tài)及數(shù)目的影響,分析探討柴胡-黃芩藥對可能的抗抑郁機制。結果:與空白組小鼠相比,模型組小鼠糖水偏好率降低、開野穿格次數(shù)顯著減少、強迫游泳不動時間和懸尾不動時間顯著延長(P0.01);柴胡-黃芩藥對水煎劑可增加模型小鼠的糖水偏好率和穿格次數(shù)(P0.05,P0.01),縮短強迫游泳不動時間和懸尾不動時間(P0.05,P0.01),其最佳用量比例為1:1。驗證性實驗結果顯示柴胡-黃芩藥對配伍可改善小鼠的抑郁樣行為(P0.05,P0.01),且柴胡、黃芩1:1配伍組在強迫游泳試驗和懸尾試驗中優(yōu)于其余配伍組(P0.05,P0.01),在糖水偏好試驗和開野試驗中優(yōu)于3:8配伍組(P0.05);蛋白印跡實驗結果顯示,柴胡、黃芩1:1配伍組在促進CREB磷酸化及BDNF表達的中優(yōu)于其余兩組(PO.O1,P0.05);尼氏染色結果顯示,柴胡-黃芩藥對配伍組小鼠腦海馬中尼氏小體陽性細胞數(shù)較模型組增高(P0.01,P0.05)且柴胡、黃芩1:1配伍組陽性細胞形態(tài)結構較完整。實驗結果提示,柴胡-黃芩藥對可通過促進CREB的磷酸化及BDNF表達,保護海馬神經(jīng)元而發(fā)揮抗抑郁的功效,其最佳用量比例為1:1。
【圖文】：

漢代邋北齊邐唐代宋代元代邐明代邋清代邋近現(xiàn)代逡逑圖２－１柴胡與黃芩用量比例之演變圖逡逑由圖２－１可知，隨著時代演變，柴胡用量大于黃芩的方劑數(shù)逐漸降低；柴胡用量小于逡逑黃芩的方劑數(shù)逐漸增多。逡逑３小結逡逑歷代載有柴胡與黃芩用量或配比的方劑共有９６６首，柴胡與黃芩的配比共有５７種，逡逑其中１：１最為常用。逡逑將柴胡與黃芩不同配比歸納為小于１、等于１、大于１三種，結果，漢代方劑中，柴逡逑胡用量均大于黃芩；從北齊至清代，柴胡與黃芩用量相等的方劑數(shù)均居于首位，柴胡用量逡逑大于黃芩的方劑數(shù)居于其次，柴胡用量小于黃芩的方劑數(shù)最少；近現(xiàn)代，柴胡用量小于黃逡逑芩的方劑數(shù)最多，柴胡與黃芩等量的方劑數(shù)居次，柴胡用量大于黃芩的方劑數(shù)最少。逡逑隨時代演變，柴胡用量大于黃芩的方劑數(shù)逐漸降低；柴胡用量小于黃芩的方劑數(shù)逐漸逡逑增多。逡逑（二）含柴芩方之配伍方法逡逑本次研究共收集１２０２首方劑，除柴胡與黃芩外，共涉及藥物４３８味，，藥物總頻次為逡逑１１５０６

邐夠逡逑Ｖｌ逡逑圖２－２含柴芩方高頻藥物復雜網(wǎng)絡圖逡逑由圖２－２可知，含柴芩方高頻藥物形成了以柴胡、黃芩為核心復雜網(wǎng)絡，為進一步了逡逑解含柴芩方的組方配伍規(guī)律，遂對其進行模塊化分析。逡逑３．３．２藥物網(wǎng)絡社區(qū)劃分逡逑由于含柴芩方的藥物組成均含有柴胡、黃芩兩味藥物，無法將其歸屬于某一社區(qū)，故逡逑對含柴芩方中與柴胡－黃芩藥對配伍的高頻藥物進行了分析，設置摸塊化程度為１，節(jié)點＆逡逑３，則解析度為０．５２１，含柴芩方中與柴胡－黃芩藥對配伍的高頻藥物關聯(lián)可分為４個社區(qū)，逡逑結果見圖２－３、表２－１１逡逑７醒娜＿＿＿逡逑「ｔＬ槰子輔】佭邐栛逡逑雕邋．！eu－}0逡逑磁升《［杯描逡逑圖２－３含柴芩方中與柴胡－黃芩藥對配伍高頻藥物復雜網(wǎng)絡圖逡逑分別統(tǒng)計４個社區(qū)的藥物組成，結果見表２－１１。逡逑邐表２－１１柴胡－黃芩藥對配伍高頻藥物模塊化表邐逡逑社區(qū)邋藥物邐節(jié)點數(shù)邋邊數(shù)＂＂逡逑１邐半夏、人參、陳皮、枳實、青皮、桂枝、生姜、白術、厚樸、蒼術、茯苓邐１１邐１６逡逑２邐羌活、防風、荊芥、麻黃、白芷、桔梗、薄荷、玄參、前胡、枳殼、檳榔邐１１邐１３逡逑３邐當歸、川芎、白芍、生地、熟地、肉桂、黃芪、香附、丹皮邐９邐１６逡逑４
【學位授予單位】：南京中醫(yī)藥大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：R289.1

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3 楊瑤s

本文編號：2692063