【摘要】：第一部分【研究背景】慢性腦缺血(Chronic cerebral hypoperfusion,CCH)為臨床常見病、多發(fā)病,致死率、致殘率高,可導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙,嚴(yán)重危害人類健康。迄今為止,CCH導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的發(fā)病機(jī)理不完全清楚,尚無特效藥物和治療手段,因此,CCH導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的發(fā)病機(jī)制與防治是神經(jīng)科學(xué)關(guān)注的焦點(diǎn)。CCH發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,其主要的病理過程包括缺血導(dǎo)致細(xì)胞能量缺失、細(xì)胞壞死和凋亡、腦白質(zhì)損傷、血腦屏障破壞、脂質(zhì)代謝和神經(jīng)血管單元功能紊亂,神經(jīng)發(fā)生受損等。神經(jīng)發(fā)生即新的神經(jīng)元產(chǎn)生的過程,包括神經(jīng)干細(xì)胞的增殖、遷移、分化,最終新生成的神經(jīng)元并整合到局部神經(jīng)環(huán)路。臨床上中風(fēng)患者數(shù)周至數(shù)月后癥狀有所改善,部分得益于腦部這種內(nèi)在的修復(fù)機(jī)制,因此促進(jìn)腦缺血損傷后的神經(jīng)發(fā)生對(duì)其治療有重要意義。當(dāng)腦組織受到損傷或炎癥等刺激時(shí),局部微環(huán)境發(fā)生改變,神經(jīng)干細(xì)胞即被活化,進(jìn)而增殖、遷移、分化產(chǎn)生新的神經(jīng)元,發(fā)揮代償和修復(fù)功能。眾多因素影響CCH時(shí)的神經(jīng)發(fā)生,其中核受體超家族重要成員——肝X受體(Liver X receptors,LXRs),在神經(jīng)發(fā)生中的地位日益受到關(guān)注。LXRs包括兩種亞型——LXRα和LXRβ。LXRα主要表達(dá)在肝臟、腎臟、小腸、脾臟、脂肪組織等參與外周脂質(zhì)代謝的器官;LXRβ表達(dá)十分廣泛,其中肝臟和大腦的表達(dá)水平最高。中樞神經(jīng)系統(tǒng)(Central nervous system,CNS)中,LXRs是最主要的維持膽固醇平衡和抗炎的因子。膽固醇代謝失調(diào)參與眾多神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病,尤其在CCH發(fā)生發(fā)展的過程扮演重要角色,通過調(diào)節(jié)或糾正脂質(zhì)代謝紊亂,有可能用于CCH的臨床治療。研究表明,LXRα和LXRβ作為抗炎轉(zhuǎn)錄因子,參與先天免疫和適應(yīng)性免疫應(yīng)答,亦可作為細(xì)胞凋亡和吞噬的生理調(diào)節(jié)劑。來自細(xì)胞凋亡時(shí)細(xì)胞膜破裂的膽固醇衍生物,作為L(zhǎng)XRs激動(dòng)劑發(fā)揮抗凋亡的作用。已有研究證實(shí),LXRs受體激動(dòng)劑GW3965可劑量依賴性地促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞增殖,提示LXRs可能參與了神經(jīng)發(fā)生,推測(cè)可能在改善CCH導(dǎo)致的認(rèn)知障礙中也發(fā)揮著重要的作用。因此,LXRs可能作為CCH潛在的治療新靶點(diǎn)具有非常重要的意義�！狙芯磕康摹恳阅X內(nèi)LXRs為研究對(duì)象,探討LXRs參與CCH的發(fā)病機(jī)制、激活LXRs改善CCH引起的學(xué)習(xí)記憶障礙的分子機(jī)制。擬通過闡明LXRs激動(dòng)劑GW3965提高神經(jīng)元的存活、促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞的增殖,從而改善CCH引起的學(xué)習(xí)記憶障礙的研究機(jī)制。該研究為治療CCH提供新靶點(diǎn),為臨床研究提供思路和理論依據(jù)�！狙芯糠椒ā�1.免疫熒光法觀察LXRα、LXRβ在海馬是否有特異性表達(dá)、分布;進(jìn)一步通過LXRβ與神經(jīng)元/膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物(Neu N/GFAP)雙標(biāo)共染確定LXRs分布的細(xì)胞特異性,將LXRβ與抑制性/興奮性神經(jīng)元標(biāo)志物(GABA/VGLUT2)雙標(biāo)染色確定表達(dá)的神經(jīng)元類型。2.微彈簧圈法造成雙側(cè)頸動(dòng)脈狹窄(Bilateral carotid stenosis,BCAS)建立CCH小鼠模型;Morris水迷宮行為學(xué)評(píng)價(jià)CCH是否能夠?qū)е滦∈髮W(xué)習(xí)記憶功能障礙,進(jìn)而給予GW3965治療15 d是否可改善CCH導(dǎo)致的小鼠學(xué)習(xí)記憶障礙。3.給予或不給予GW3965治療,觀察HE染色小鼠的PFC(Prefrontal cortex)、CA1區(qū)域神經(jīng)元形態(tài)、存活率變化。4.采用Western blot的方法,檢測(cè)CCH模型小鼠PFC、CA1中LXRs不同亞型表達(dá)水平的變化。5.采用Western blot的方法,檢測(cè)該模型小鼠腦內(nèi)谷氨酸離子型受體與凋亡信號(hào)通路上相關(guān)蛋白表達(dá)的變化;并觀察給予GW3965治療后是否逆轉(zhuǎn)這些蛋白的表達(dá)。6.體外培養(yǎng)神經(jīng)元,建立氧糖剝奪模型(OGD)模擬CCH模型,利用MTT檢測(cè)不同時(shí)間梯度Co Cl2對(duì)細(xì)胞存活率的影響,以及給予不同濃度梯度GW3965細(xì)胞存活率的變化。7.Brd U摻入(100 mg/kg i.p,連續(xù)3 d)、染色法觀察CCH建模30 d小鼠海馬齒狀回(DG)區(qū)神經(jīng)干細(xì)胞增殖的變化,給予GW3965治療CCH小鼠,DG區(qū)神經(jīng)干細(xì)胞增殖的變化。8.體外培養(yǎng)神經(jīng)干細(xì)胞,首先采用免疫熒光雙標(biāo)技術(shù)觀察LXRα、LXRβ與神經(jīng)干細(xì)胞標(biāo)志物Nestin是否共表達(dá);并觀察給予不同濃度梯度GW3965處理后是否會(huì)濃度依賴性的促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞增殖。9.設(shè)計(jì)并包裝生產(chǎn)LXRα、LXRβ慢病毒載體(sh LXRα、sh LXRβ);通過免疫熒光和Western blot驗(yàn)證sh LXRα、sh LXRβ體外感染神經(jīng)干細(xì)胞的效率及下調(diào)LXRα、LXRβ表達(dá)水平的效果;10.sh LXRα、sh LXRβ、sh LXRα+sh LXRβ分別感染NSCs 72 h后,給予GW3965處理3 d,經(jīng)Brd U(100μg/ml,4 h)摻入后免疫熒光染色法分析細(xì)胞增殖的變化,明確GW3965促NSCs增殖效應(yīng)的LXRs受體亞型。11.為探究PI3K/Akt信號(hào)通路在GW3965促NSCs增殖中的作用,首先Western blot法觀察GW3965對(duì)NSCs中Akt磷酸化的影響(時(shí)間依賴性和濃度依賴性);進(jìn)而預(yù)先給予PI3K特異性抑制劑LY294002(20μM,2 h)處理,觀察GW3965對(duì)p-Akt表達(dá)水平的影響;最后,Brd U摻入法分析LY294002對(duì)GW3965促NSCs增殖效應(yīng)的影響,明確GW3965是否通過PI3K/Akt信號(hào)通路促NSCs增殖效應(yīng)�！狙芯拷Y(jié)果】1.免疫熒光染色結(jié)果顯示,LXRβ海馬區(qū)的表達(dá)多,LXRα在海馬區(qū)表達(dá)較少。2.Morris水迷宮結(jié)果顯示,與假手術(shù)組相比,CCH導(dǎo)致小鼠學(xué)習(xí)記憶障礙,表現(xiàn)為小鼠搜索平臺(tái)時(shí)間(潛伏期)延長(zhǎng),游泳距離增加,穿越平臺(tái)次數(shù)減少;與模型組相比,GW3965治療后,顯著改善CCH導(dǎo)致的小鼠學(xué)習(xí)記憶障礙。3.HE染色結(jié)果證實(shí),與假手術(shù)組相比,模型小鼠的PFC、CA1區(qū)域神經(jīng)元的結(jié)構(gòu)不清晰,出現(xiàn)細(xì)胞核固縮和大量細(xì)胞凋亡;與模型組相比,給予GW3965治療后神經(jīng)元的形態(tài)結(jié)構(gòu)與正常相似,細(xì)胞凋亡的比例下降。4.Western blot結(jié)果顯示,與假手術(shù)組相比,CCH模型小鼠PFC、CA1中LXRβ表達(dá)水平顯著下調(diào),LXRα表達(dá)水平的變化不明顯。5.Western blot結(jié)果表明,與假手術(shù)組相比,CCH模型小鼠海馬中谷氨酸離子型受體——NMDAR的亞基Glu N2B表達(dá)水平增加而Glu N2A基本不變,AMPAR的Glu R1亞基絲氨酸831、845位點(diǎn)磷酸化減少,同時(shí),凋亡信號(hào)通路中Bax、PARP表達(dá)增加而Bcl-2表達(dá)下降;給予CCH小鼠GW3965治療后,可以逆轉(zhuǎn)上述這些蛋白表達(dá)的變化。6.以Co Cl2(200μM)孵育培養(yǎng)的神經(jīng)元模擬氧糖剝奪病理?xiàng)l件,MTT檢測(cè)結(jié)果發(fā)現(xiàn),Co Cl2干預(yù)后神經(jīng)元存活呈時(shí)間依賴性降低,大約50%細(xì)胞于缺氧12 h時(shí)死亡;給GW3965處理后發(fā)現(xiàn),GW3965濃度依賴性提高細(xì)胞的存活。7.采用Brd U摻入免疫熒光染色法分析NSCs的增殖,結(jié)果顯示,與假手術(shù)組相比,CCH小鼠DG區(qū)Brd U陽性的NSCs數(shù)目顯著減少,提示CCH中NSCs增殖受損;給予GW3965治療后,與CCH組相比,GW3965恢復(fù)CCH小鼠DG區(qū)NSCs的增殖,提示GW3965具有促NSCs增殖的作用。8.體外培養(yǎng)NSCs,免疫熒光雙標(biāo)法觀察NSCs中LXRα、LXRβ的表達(dá),發(fā)現(xiàn)LXRα、LXRβ與NSCs標(biāo)志物Nestin共存;給予不同濃度LXRs的激動(dòng)劑GW3965處理,發(fā)現(xiàn)GW3965濃度依賴性的促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞增殖。9.包裝生產(chǎn)LXRα/LXRβ的慢病毒載體;免疫熒光和Western blot顯示,sh LXRα、sh LXRβ高效感染神經(jīng)干細(xì)胞,并顯著下調(diào)LXRα、LXRβ表達(dá)水平。10.分別以sh LXRα、sh LXRβ感染NSCs下調(diào)蛋白表達(dá)水平,采用Brd U摻入熒光染色法發(fā)現(xiàn),如前給予GW3965處理3 d后,sh LXRβ轉(zhuǎn)染后GW3965促NSCs增殖效應(yīng)被取消,而sh LXRα轉(zhuǎn)染后不影響GW3965促NSCs增殖作用,提示GW3965促NSCs增殖效應(yīng)通過激活LXRβ而非LXRα實(shí)現(xiàn)。11.Western blot結(jié)果顯示,GW3965時(shí)間、濃度依賴性增加NSCs中Akt磷酸化水平,其中GW3965刺激NSCs 15 min(10μM)或10μM(15 min)時(shí),Akt的磷酸化即達(dá)高峰;給予NSCs預(yù)處理LY294002(20μM)2 h,GW3965磷酸化Akt的效應(yīng)則消失,相應(yīng)的GW3965促NSCs增殖作用亦被取消,提示GW3965促進(jìn)NSCs增殖的效應(yīng)與PI3K/Akt信號(hào)通路活化相關(guān)�！狙芯拷Y(jié)論】本研究證實(shí),通過微彈簧造成雙側(cè)頸動(dòng)脈狹窄成功建立小鼠CCH模型,CCH導(dǎo)致小鼠學(xué)習(xí)記憶障礙;給予CCH小鼠GW3965治療,可改善CCH小鼠的學(xué)習(xí)記憶障礙。深入的機(jī)制研究發(fā)現(xiàn),GW3965通過抑制凋亡信號(hào)通路提高神經(jīng)元的存活;同時(shí),GW3965通過激活LXRβ,進(jìn)而活化PI3K/Akt信號(hào)通路促進(jìn)NSCs增殖參與CCH神經(jīng)發(fā)生。研究結(jié)果提示,激活LXRs提高CCH發(fā)生發(fā)展過程中神經(jīng)元的存活、促進(jìn)NSCs增殖,從而改善CCH導(dǎo)致的學(xué)習(xí)記憶障礙。因此,LXRs可能作為CCH潛在的治療新靶點(diǎn)。第二部分【研究背景】慢性炎性痛(Chronic inflammatory pain)是一種與組織損傷或潛在的損傷相關(guān)的不愉快的主觀感覺和情感體驗(yàn),能夠誘發(fā)不良情緒,使患者的病情加重。研究證實(shí),前扣帶皮層(Anterior cingulate cortex,ACC)是大腦的疼痛處理區(qū)之一,是痛覺調(diào)節(jié)的重要組成部分。已證實(shí),慢性痛潛在的機(jī)制包括ACC區(qū)神經(jīng)元過度興奮以及膠質(zhì)細(xì)胞的激活,其中,膠質(zhì)細(xì)胞的激活導(dǎo)致炎癥的級(jí)聯(lián)反應(yīng)是誘發(fā)慢性痛的重要原因。天麻素(Gastrodin,GAS)是從天麻中分離出的主要活性成分之一,具有鎮(zhèn)痛、促智、抗炎作用。因此,GAS可能作為慢性炎性痛潛在的治療藥物具有非常重要的意義�！狙芯磕康摹縂AS對(duì)改善CFA誘發(fā)慢性炎性痛小鼠行為學(xué)的影響,擬通過闡明GAS改善CFA引起的慢性炎性痛及具有抗焦慮效應(yīng),抑制炎癥信號(hào)蛋白的過表達(dá),從而發(fā)揮其鎮(zhèn)痛作用的研究機(jī)制。為臨床治療慢性炎性痛提供思路和理論依據(jù)�！狙芯糠椒ā勘緦�(shí)驗(yàn)通過檢測(cè)機(jī)械痛閾值與熱痛閾值,觀察給予GAS后CFA誘導(dǎo)的慢性炎性痛小鼠的行為學(xué)變化。高架十字迷宮(Elevated plus-maze test,EPM)和曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)(Open field test,OFT)檢測(cè)給予GAS后,慢性炎性痛誘導(dǎo)的焦慮樣行為的改變。免疫熒光觀察小鼠ACC區(qū)星形膠質(zhì)細(xì)胞與小膠質(zhì)細(xì)胞的活化情況,Western blot觀察ACC區(qū)神經(jīng)可塑性蛋白與炎性相關(guān)的蛋白表達(dá)變化�！狙芯拷Y(jié)果】GAS能顯著緩解CFA誘導(dǎo)的小鼠慢性炎性痛和伴隨的焦慮樣行為。GAS治療后,降低CFA小鼠ACC區(qū)NMDAR亞基Glu N2A與Glu N2B、AMPAR亞基Glu R1及Ca MKII-α表達(dá)的上調(diào),提示與神經(jīng)可塑性相關(guān)的關(guān)鍵分子參與慢性炎性痛及其伴隨的焦慮樣行為。此外,GAS減少CFA小鼠ACC區(qū)星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的活化,降低與炎癥相關(guān)信號(hào)蛋白p-JNK和p-P38,IL-6和TNF-α的表達(dá),提示GAS可能通過調(diào)控炎癥通路的活化發(fā)揮其鎮(zhèn)痛作用�！狙芯拷Y(jié)論】研究證明,GAS抑制CFA小鼠ACC區(qū)星型膠質(zhì)細(xì)胞與小膠質(zhì)細(xì)胞的活化,并通過逆轉(zhuǎn)了與神經(jīng)可塑性相關(guān)的Glu N2A,Glu N2B、Glu R1和Ca MKII-a,及炎癥信號(hào)相關(guān)蛋白磷酸化JNK和P38,IL-6和TNF-α的表達(dá),改善CFA誘發(fā)慢性炎性痛小鼠行為。因此,GAS可能作為臨床治療慢性炎性痛的潛在藥物。
【學(xué)位授予單位】：第四軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R285.5

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1 孫婷;激活肝X受體對(duì)改善慢性腦缺血小鼠認(rèn)知障礙的機(jī)制研究和天麻素對(duì)CFA誘導(dǎo)炎性痛小鼠行為學(xué)的影響[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2017年

2 翟潤(rùn);腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子通過脊髓Akt信號(hào)通路參與大鼠炎性痛[D];蘇州大學(xué);2016年

3 李雨衡;電針抑制脊髓內(nèi)趨化因子CX3CL1減輕炎性痛的機(jī)制研究[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2016年

4 尹盼盼;小鼠脊髓水平TRPM2信號(hào)途徑調(diào)節(jié)慢性炎性痛的表觀遺傳機(jī)制研究[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2017年

5 劉淼;大鼠甲醛炎性痛及痛過敏時(shí)體感誘發(fā)電位和腦干聽覺誘發(fā)電位的變化[D];河北醫(yī)科大學(xué);2004年

6 張坤;電針對(duì)炎性痛大鼠脊神經(jīng)節(jié)和脊髓背角中鈣結(jié)合蛋白陽性神經(jīng)元的影響[D];中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院;2017年

7 谷紅霞;大鼠甲醛炎性痛過程中脊髓后角誘導(dǎo)型一氧化氮合酶陽性細(xì)胞的構(gòu)成[D];河北醫(yī)科大學(xué);2007年

8 孫青;p38/MCP-1信號(hào)通路在臭氧抗福爾馬林炎性痛中的作用[D];遵義醫(yī)學(xué)院;2015年

9 夏智群;NGF和BDNF在炎性痛大鼠背根神經(jīng)節(jié)和脊髓角的表達(dá)[D];天津醫(yī)科大學(xué);2002年

10 李慧娜;甲醛炎性痛誘導(dǎo)大鼠脊髓HO-1蛋白表達(dá)增加及其促痛作用研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2008年

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本文編號(hào)：2676238