【摘要】：背景重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis,SAP)是臨床常見的急危重癥,而急性肺損傷(acute lung injury,ALI)是其最常見的一種早期并發(fā)癥,也是早期高死亡率的主要原因,入院7日內(nèi)死亡的SAP病人有60%主要死于呼吸功能衰竭。目前有關重癥急性胰腺炎肺損傷發(fā)病機制及臨床藥物干預的研究越來越多,但其確切發(fā)病機制尚不完全明了。其中NF-κB作為炎癥反應的主要調(diào)節(jié)因子,在急性胰腺炎肺損傷的發(fā)生發(fā)展中起著主要作用,多項研究顯示抑制NF-κB的激活可以明顯改善其肺損傷的嚴重程度。芳香族化合物受體(AhR)作為堿性螺旋-環(huán)-螺旋轉錄因子家族一員,可與NF-κB相互作用,調(diào)控其活性,抑制炎癥反應的擴散。因此,研究AhR受體在急性胰腺炎肺損傷發(fā)病機制中的作用具有重要意義。清胰湯是治療急性胰腺炎的有效方劑,由于其臨床研究的普遍局限性,樣本量均較少,結論可靠性較差,因此系統(tǒng)評價其治療胰腺炎的有效性具有一定臨床意義。目的本研究一方面采用系統(tǒng)評價手段分析清胰湯干預急性胰腺炎的有效性,以期為其在臨床推廣提供更有力的循證醫(yī)學依據(jù);另一方面通過制備重癥急性胰腺炎肺損傷大鼠模型,探究AhR受體在急性胰腺炎肺損傷時的作用及清胰加虎杖(含白藜蘆醇,為AhR拮抗劑)湯對本病的影響,為尋求治療急性胰腺炎肺損傷更佳的方劑組合提供理論依據(jù)和實驗基礎。方法1臨床文獻研究:檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、相關期刊論文(CNKI)、萬方(WanFang)和維普(VIP)數(shù)據(jù)庫,手工補充檢索相關的重要會議論文和過刊資料,由2名研究者單獨篩選文獻、質(zhì)量評估并提取基本信息、研究對象、干預措施、結局指標等文獻信息,采用Cochrane偏移風險評價工具評價文獻質(zhì)量,并采用軟件RevMan5.3和stata14進行meta分析。2動物實驗研究:健康雄性SPF級SD大鼠48只,隨機分為6組,包括假手術組、模型組、AhR激動劑組(β萘黃酮處理模型組)、AhR拮抗劑組(白藜蘆醇處理模型組)、中藥處理組(清胰加虎杖湯處理模型組)、溶媒處理模型組,每組8只。造模給藥后6h采集標本:血清、肺泡灌洗液及肺組織。觀察一般情況及大體解剖特征、真空干燥法檢測肺組織濕/干質(zhì)量比、HE染色觀察肺組織的病理特征、ELISA法檢測血淀粉酶水平、瑞氏染色檢測肺泡灌洗液中性粒細胞百分比、BCA法檢測肺泡灌洗液蛋白含量、TUNEL法檢測肺組織肺細胞凋亡、免疫組化法檢測肺組織NF-κB通路相關蛋白p65的蛋白表達水平、Q-PCR法檢測肺組織NF-κB通路相關蛋白p65和Ah R目的基因CYP1A1的mRNA表達水平。結果1臨床文獻研究:共納入37篇符合納入標準的RCTs,共有3165例患者納入研究。Meta分析結果:(1)加減清胰湯聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療急性胰腺炎在提高有效率方面優(yōu)于單純使用西醫(yī)常規(guī)治療[RR=1.13,95%CI(1.09,1.17),Z=6.59,P0.00001];(2)加減清胰湯聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療能夠明顯降低急性胰腺炎患者的病死率[RR=0.36,95%CI(0.24,0.53),P0.00001]和住院時間[MD=-5.52,95%CI(-6.20,-4.84),Z=15.93,P0.00001];(3)平均住院時間的亞組SAP的合并效應量MD_(SAP)=-5.99,亞組MAP的合并效應量MD_(MAP)=-5.05,MD_(SAP)MD_(MAP),可見加減清胰湯聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療在縮短住院時間方面對重癥胰腺炎患者的效果更明顯。2動物實驗研究:(1)急性胰腺炎肺損傷動物模型構建及效果評價與假手術組相比:急性胰腺炎肺損傷動物模型組大鼠反應遲鈍,呼吸急促,肺組織出現(xiàn)出血、水腫、肺泡間隔破壞、中性粒細胞浸潤等病理特征,血清淀粉酶含量、肺組織濕/干質(zhì)量比升高明顯(P0.05),肺泡灌洗液中性粒細胞百分比增加,符合SAP-ALI的特征。(2)AhR激動劑、拮抗劑和清胰加虎杖湯對急性胰腺炎肺損傷動物模型的治療效果研究與模型組相比,AhR激動劑組大鼠幾乎無活動,呼吸窘迫,頻率非�？�,肺組織病理結果顯示損傷程度加重,血清淀粉酶含量、肺組織濕/干質(zhì)量比、肺泡灌洗液蛋白含量及肺組織肺細胞凋亡指數(shù)均上升(P0.05);與模型組相比,溶媒組大鼠上述指標無明顯變化(P0.05);與模型組相比,AhR拮抗劑組大鼠活動適中,呼吸頻率較快,肺組織病理結果顯示損傷程度減輕,上述指標均有所下降(P0.05);與模型組相比,中藥處理組大鼠活動適中,呼吸頻率稍快,肺組織病理結果顯示損傷程度減輕,上述指標均有所下降(P0.05)。肺泡灌洗液中性粒細胞百分比在各組改變與上述指標相同。(3)免疫組化檢測各組大鼠肺組織NF-κB通路相關蛋白p65的蛋白表達水平,Q-PCR檢測各組大鼠肺組織NF-κB通路相關基因p65和AhR目的基因CYP1A1的mRNA表達水平。與模型組相比,AhR激動劑肺組織NF-κB通路相關蛋白p65蛋白表達水平上升(P0.05),p65基因及AhR目的基因CYP1A1的mRNA表達水平均有所上升(P0.05);與模型組相比,溶媒組上述指標均無明顯變化(P0.05);與模型組相比,AhR拮抗劑及中藥處理組上述指標有所下降(P0.05)。結論1加減清胰湯能夠明顯提高急性胰腺炎治療有效率,降低病死率,縮短住院時間,且對重癥急性胰腺炎的效果更佳;2逆行注射1.5%去氧膽酸鈉制備重癥急性胰腺炎肺損傷模型是成功的;3 AhR拮抗劑(白藜蘆醇)對SAP-ALI具有保護作用,其機制可能是通過抑制AhR-NF-κB信號通路的激活,進而抑制炎癥反應的發(fā)展,而AhR激動劑(β萘黃酮)恰好反證了這一結果;4中藥清胰加虎杖湯可能通過抑制AhR-NF-κB信號通路的激活,進而緩解SAP-ALI肺組織損傷的嚴重程度,本實驗為清胰湯的進一步改良提供了實驗依據(jù)。
【圖文】：

清胰湯治療急性胰腺炎有效率的meta分析森林圖

清胰湯治療急性胰腺炎病死率的meta分析森林圖
【學位授予單位】：北京中醫(yī)藥大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：R285

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本文編號：2670521