【摘要】：本論文的主要研究目的是基于藥物相互作用(藥物代謝酶)的技術(shù)體系,以社會廣泛關(guān)注的含已知“毒性成分”中藥(復(fù)方黃黛片)為研究對象,通過研究各單藥、拆方配伍及有效單體和毒性成分對藥物代謝酶的作用,闡明復(fù)方黃黛片配伍增效減毒規(guī)律,揭示方劑配伍機(jī)制的科學(xué)內(nèi)涵,為臨床合理用藥和新組方設(shè)計提供理論依據(jù)。本文在進(jìn)行藥物拆方配伍毒性研究時,采用毒理學(xué)中的常規(guī)毒性評價技術(shù),分別對拆方、配伍后的急性毒性、亞慢性毒性進(jìn)行了研究。在對雄黃的質(zhì)量控制及影響因素探究中,采用高效液相聯(lián)用電感耦合等離子體質(zhì)譜(HPLC-ICP/MS)技術(shù),準(zhǔn)確定量雄黃中可溶性砷的含量,區(qū)分雄黃中可溶性砷的價態(tài)。在后續(xù)的仿生提取、體外配伍以及其他實驗中凡涉及雄黃中可溶性砷的含量測定均采用此技術(shù)。對復(fù)方黃黛片中各單藥、兩兩配伍對藥物代謝酶(CYP450酶)的影響研究中,采用國際認(rèn)可的體外肝微粒體孵育法以及體內(nèi)混合探針?biāo)幬锼幋鷦恿W(xué)方法。結(jié)果表明,在急性毒性實驗和亞慢性毒性實驗中,我們均觀察到當(dāng)青黛與雄黃配伍時,毒性明顯增強(qiáng),丹參與雄黃配伍時,毒性明顯減弱。體外藥物相互作用的仿生提取實驗結(jié)果顯示,青黛與雄黃配伍在腸內(nèi)堿性環(huán)境下,能十分顯著的促進(jìn)雄黃中可溶性砷的溶出,這或許是青黛配伍雄黃毒性明顯增強(qiáng)的物質(zhì)基礎(chǔ)。丹參對雄黃中可溶性砷的溶出無明顯影響,提示丹參減雄黃之毒與可溶性砷的溶出無關(guān),可能存在其他途徑。體內(nèi)藥物相互作用的I相代謝酶研究的結(jié)果表明,I相代謝酶并不是影響雄黃體內(nèi)命運(yùn)的關(guān)鍵酶,其研究結(jié)果對配伍毒性產(chǎn)生差異這一現(xiàn)象并不能提供合理的解釋。然而我們還在進(jìn)行中的II相代謝酶(砷甲基轉(zhuǎn)移酶)的研究給出了一些有意思的啟示。在毒性及機(jī)制探索的過程中,課題組也對實驗中發(fā)現(xiàn)的雄黃的急毒數(shù)據(jù)與已發(fā)表的參考數(shù)據(jù)之間存在巨大差異這一不合理現(xiàn)象進(jìn)行了探究,結(jié)果表明目前市售的水飛雄黃質(zhì)量不均一,且水飛雄黃的質(zhì)量極易受到水分和溫度的影響。根據(jù)我們的研究結(jié)果,我們建議藥典更新雄黃藥材的檢驗標(biāo)準(zhǔn),并提示臨床在使用雄黃時,應(yīng)當(dāng)監(jiān)測雄黃中可溶性砷的價態(tài)及含量�？v觀全文,課題組首次發(fā)現(xiàn)雄黃與丹參和青黛分別配伍時的毒性存在顯著差異,課題組首次基于藥物相互作用研究技術(shù)體系,從毒性角度初步探索了復(fù)方黃黛片配伍的科學(xué)內(nèi)涵。
【圖文】：

如表 2-4 所示：三批次樣品，硫化砷含量均符合 2015 版《中國藥典》規(guī)定，均不小于 90%。按照古蔡氏檢砷法推斷，其 As(Ⅲ)的限度為 7.02mg·g-1，因此三批次樣品均在限度內(nèi)，但以游離總砷計算，B 企業(yè)超出藥典規(guī)定限度。表 2-4 市售的三批樣品中水份及可溶性砷的含量批號 水分含量(%)可溶性砷含量(mg·g-1)As(Ⅲ) As(Ⅴ)A 企業(yè) 1.6 4.232 1.052B 企業(yè) 2.3 5.623 1.836C 企業(yè) 1.5 3.691 0.8571.3.2 影響因素探究結(jié)果-水分對水飛雄黃中可溶性砷的影響由圖 2-1 可知：樣品中可溶性 As(Ⅲ)的增加量與樣品中水分的含量呈正相關(guān)，可溶性 As(V)數(shù)據(jù)雖出現(xiàn)波動，，但總體趨勢仍為正相關(guān)。在時間維度上，取樣時間的延長與可溶性 As(Ⅲ)和 As(V)的增加趨勢正相關(guān)更為顯著。以實驗開始前已去除可溶性砷的樣品作為對照，排除干擾，趨勢重現(xiàn)性良好。

廣東藥科大學(xué)碩士研究生學(xué)位論文A：原樣品中 As(Ⅲ)含量增量與水分的關(guān)系；B：對照樣品中 As(Ⅲ)含量增量與水分的關(guān)系；C：原樣品中 As(V)含量增量與水分的關(guān)系；D：對照樣品中 As(V)含量增量與水分的關(guān)系1.3.3 影響因素探究結(jié)果-溫度對水飛雄黃中可溶性砷的影響由圖 2-2 可知：單純的溫度因素影響下，樣品中可溶性 As(Ⅲ)的含量變化存在增多趨勢，最大增量為 60℃、28 天、未去除可溶性砷的樣本，其 As(Ⅲ)增加的量為2.489mg·g-1。As(V)含量變化趨勢一致，最大增量為 0.546 mg·g-1。
【學(xué)位授予單位】：廣東藥科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R285.5;R289

【參考文獻(xiàn)】

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4 張永文;馬秀t

本文編號：2622559