發(fā)布時間：2020-04-03 02:46

【摘要】：順鉑化療所致的認(rèn)知障礙在化療結(jié)束多年之后依舊深深困擾著患者,對他們的工作學(xué)習(xí)和生活質(zhì)量產(chǎn)生了嚴(yán)重的不良影響。本課題的目的是探究姜黃素是否具有改善順鉑所致認(rèn)知障礙的作用,并闡明姜黃素發(fā)揮改善認(rèn)知障礙作用是否與自噬/凋亡相關(guān),為臨床上對順鉑所致認(rèn)知障礙的治療提供新的解決思路。在本研究中,根據(jù)實(shí)驗(yàn)?zāi)康牡牟煌瑢⒀芯績?nèi)容分兩部分:第一部分為姜黃素改善順鉑誘導(dǎo)認(rèn)知障礙的作用及其機(jī)制,第二部分為自噬抑制劑3-MA干預(yù)后對姜黃素改善認(rèn)知障礙的影響。我們通過小鼠腹腔注射順鉑(2.3mg/kg)建立順鉑誘導(dǎo)的認(rèn)知障礙小鼠模型;姜黃素(100mg/kg)慢性給藥治療,并以自噬抑制劑3-MA干預(yù)。采用OFT、NORT、MWMT方法評價姜黃素慢性給藥對小鼠的影響。然后,通過透射電鏡觀察姜黃素對小鼠海馬區(qū)神經(jīng)元自噬體數(shù)量的影響,蛋白免疫印跡法(Western Blot)檢測小鼠大腦海馬區(qū)域自噬標(biāo)志性蛋白和凋亡相關(guān)蛋白表達(dá)水平,和q-RT-PCR檢測炎性因子表達(dá)水平。最后,免疫熒光和高爾基染色實(shí)驗(yàn)檢測新生神經(jīng)元和突觸棘數(shù)量。在本研究的第一部分實(shí)驗(yàn)中,曠場實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示姜黃素可以顯著增加認(rèn)知障礙小鼠的穿越格子數(shù)和理毛次數(shù),新奇物體識別實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示姜黃素可以顯著增加認(rèn)知障礙小鼠的認(rèn)知指數(shù),Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示姜黃素可以顯著增加穿越次數(shù)并顯著縮短逃逸時間。以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明姜黃素可以改善順鉑誘導(dǎo)認(rèn)知障礙小鼠的自主行為、探究行為、對新物體形狀大小學(xué)習(xí)記憶的能力和空間記憶能力。其次,透射電鏡顯示姜黃素顯著減少了順鉑誘導(dǎo)的自噬體數(shù)量的增加,蛋白免疫印跡實(shí)驗(yàn)和免疫熒光實(shí)驗(yàn)顯示姜黃素顯著增加了LC3Ⅱ的表達(dá)水平并抑制了P62的表達(dá)水平,表明姜黃素進(jìn)一步激活順鉑誘導(dǎo)的自噬途徑。然后,蛋白免疫印跡實(shí)驗(yàn)顯示姜黃素顯著增加了抗凋亡蛋白Bcl-2的表達(dá)量并抑制了促凋亡蛋白Bax和Bim的表達(dá)量,即姜黃素抑制了細(xì)胞凋亡過程。最后,qRT-PCR實(shí)驗(yàn)顯示姜黃素給藥對炎性因子IL-1beta、IL-6和TNF-alpha的表達(dá)無顯著影響;免疫熒光實(shí)驗(yàn)顯示姜黃素可以顯著增加新生神經(jīng)元的數(shù)量,并且對小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量無顯著影響;高爾基染色實(shí)驗(yàn)顯示姜黃素給藥顯著增加了突觸棘數(shù)量,以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明姜黃素具有神經(jīng)保護(hù)作用而且其改善認(rèn)知障礙與炎性無關(guān)。在本研究的第二部分實(shí)驗(yàn)中,即自噬抑制劑3-MA干預(yù)姜黃素治療后,首先,透射電鏡結(jié)果顯示3-MA抑制了姜黃素和順鉑誘導(dǎo)的自噬體數(shù)量增多,蛋白免疫印跡實(shí)驗(yàn)和免疫熒光實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示3-MA抑制了順鉑誘導(dǎo)的LC3Ⅱ的表達(dá)增加了P62的表達(dá),以上結(jié)果表明3-MA抑制了姜黃素和順鉑誘導(dǎo)的自噬。然后,蛋白免疫印跡實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示3-MA抑制了抗凋亡蛋白Bcl-2的表達(dá),增加了促凋亡蛋白Bax和Bim的表達(dá),表明3-MA促進(jìn)了細(xì)胞凋亡過程。最后,免疫熒光結(jié)果顯示3-MA增加了順鉑組小鼠海馬DG區(qū)新生神經(jīng)元數(shù)量,表明3-MA改善了順鉑所致的認(rèn)知障礙。綜上,姜黃素通過誘導(dǎo)自噬來改善順鉑所致認(rèn)知障礙,發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用,這一結(jié)果的實(shí)現(xiàn)可能涉及到維持自噬/凋亡平衡過程,并且姜黃素改善認(rèn)知障礙與炎性無關(guān)。
【圖文】：

姜黃素給藥對順鉑刺激小鼠海馬DG區(qū)自噬標(biāo)志性蛋白LC3B和P62表達(dá)水平的影響

姜黃素給藥對順鉑誘導(dǎo)的認(rèn)知障礙小鼠海馬凋亡相關(guān)蛋白Bcl-2，Bax和Bim蛋白表達(dá)量的影響（A：Westernblot曝光圖片，B：Bcl-2表達(dá)的統(tǒng)計(jì)結(jié)果，C：Bax表達(dá)的統(tǒng)計(jì)結(jié)果，D：Bim表達(dá)的統(tǒng)計(jì)結(jié)果）
【學(xué)位授予單位】：華僑大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R285.5

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本文編號：2612825