【摘要】：野黃芩素又稱作燈盞乙素苷元,為多羥基的黃酮化合物,可以由燈盞乙素水解掉一個(gè)葡萄糖醛酸基團(tuán)得到。野黃芩素以較燈盞乙素更為突出的藥理作用如腦缺血保護(hù)作用、抗炎抗癌、抗帕金森綜合征以及高脂溶性、高滲透性的理化性質(zhì)近年來受到廣泛關(guān)注。燈盞乙素作為燈盞花素主要成分,可以通過植物提取途徑,從菊科植物燈盞細(xì)辛中大量獲得,但野黃芩素由于其較不穩(wěn)定的化學(xué)性質(zhì)及在植物中含量較少,目前只能通過化學(xué)合成法或生物轉(zhuǎn)化法大量獲得。本實(shí)驗(yàn)從野黃芩素制備出發(fā),優(yōu)選高效制備工藝,考察了野黃芩素理化性質(zhì),并對(duì)野黃芩素大鼠體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)及腸道吸收特性進(jìn)行了研究。首先,本研究以燈盞乙素為原料成功制備了野黃芩素,采用CCD-RSM結(jié)合 歸一值‖理論對(duì)野黃芩素制備的工藝條件進(jìn)行了優(yōu)化。實(shí)驗(yàn)結(jié)果經(jīng)SAS及Statistica 6.0軟件分析,得到多元二次項(xiàng)擬合方程為Y=-5.9390+0.1259X_1+0.1226X_2-0.0049X_1~2-0.0007X_2~2+0.0004X_1X_2,復(fù)相關(guān)系數(shù)R=0.8763,P=0.0347,模型建立顯著,確定最優(yōu)制備工藝條件為燈盞乙素與介質(zhì)固液比(g·L~(-1))為15、反應(yīng)溫度為80℃。反應(yīng)所得產(chǎn)品經(jīng)重結(jié)晶純化后純度可達(dá)95%(HPLC)及以上。其次,本論文對(duì)野黃芩素在不同介質(zhì)、不同pH值及不同抗氧化劑及惰性氣體存在條件下的野黃芩素體外穩(wěn)定性進(jìn)行了初步的考察。結(jié)果表明,野黃芩素在甲醇中比在水性介質(zhì)中更為穩(wěn)定,氮?dú)饧翱寡趸瘎┑膽?yīng)用有利于野黃芩素的穩(wěn)定。選擇0.4mg/kg抗壞血酸作為抗氧保護(hù)劑或調(diào)節(jié)介質(zhì)pH=5.4加以氮?dú)獗Ｗo(hù),可使野黃芩素在37℃下,4h內(nèi)較為穩(wěn)定,鮮有降解。通過大鼠靜脈給藥及灌胃給藥野黃芩素,進(jìn)行了較為深入的大鼠體內(nèi)野黃芩素藥物動(dòng)力學(xué)研究。HPLC-UV法測(cè)定大鼠體內(nèi)血藥濃度值,利用DAS 2.0計(jì)算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。大鼠灌胃給藥后,血藥濃度在1h達(dá)到峰值,9h出現(xiàn)第二個(gè)血藥濃度峰值,但數(shù)值較小、較不明顯;藥物半衰期為11.85h;根據(jù)同一摩爾質(zhì)量下靜脈給藥后AUC值可得野黃芩素大鼠給藥的生物利用度為2.79%。大鼠靜脈給藥后,0.17h達(dá)消除半衰期,給藥劑量與生物利用度間呈線性動(dòng)力學(xué)特征。利用β-葡萄糖醛酸水解酶對(duì)大鼠灌胃及靜脈給藥后血漿樣品進(jìn)行酶解,考察灌胃及靜脈給藥途徑下野黃芩素在大鼠體內(nèi)葡萄糖醛酸化情況。結(jié)果表明,大鼠灌胃給藥后,約一半原型藥物轉(zhuǎn)化為葡萄糖醛酸結(jié)合物;靜脈給藥后約2/3原型藥物轉(zhuǎn)化為葡萄糖醛酸結(jié)合物,明顯高于灌胃給藥形式下的野黃芩素在體內(nèi)的葡萄糖醛酸化。最后,本論文利用大鼠在體腸循環(huán)給藥模型,考察了野黃芩素大鼠在體腸吸收動(dòng)力學(xué)性質(zhì),并對(duì)比膽管結(jié)扎對(duì)于大鼠腸道吸收影響效果。HPLC-UV測(cè)定腸液中藥物殘留濃度,對(duì)比初始給藥濃度,計(jì)算大鼠腸道吸收系數(shù)Ka、吸收百分比P(%)及吸收半衰期T_(1/2)(h)。結(jié)果表明,野黃芩素在大鼠回腸吸收最為良好,其次是十二指腸,空腸和結(jié)腸;大鼠膽管結(jié)扎后,吸收速率常數(shù)稍有增大,吸收百分比及藥物半衰期略有不同程度減小,表明野黃芩素在大鼠的腸道吸收可能存在腸肝循環(huán)。
【圖文】：

圖7B日101I12，31d15，，召1778，日舊寸間(min)
【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R283;R285.5

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2610602