發(fā)布時(shí)間：2020-03-25 23:09

【摘要】：目的:復(fù)方肝康片為原解放軍第一醫(yī)院自制制劑,在臨床使用已有30多年。根據(jù)中醫(yī)理論,肝病的致病原因主要為感染外邪,肝主疏泄、主藏血功能的異常引起的。復(fù)方肝康片中主要以黃芩、當(dāng)歸、黃芪、丹參及柴胡等中藥提取物組成,具有疏肝解郁,理氣止痛,清熱解毒,利水滲濕,活血化瘀、涼血安神等功效,針對(duì)慢性肝炎、遷延性肝炎以及早期肝硬化有較好的治療效果。該藥臨床療效肯定,為了更好地確保藥物的質(zhì)量,研究了復(fù)方肝康片的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),擬定了該藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案,同時(shí)采用正交試驗(yàn)研究了該藥的提取制備工藝,同時(shí)也初步研究了復(fù)方肝康片的藥效,為復(fù)方肝康片的規(guī)模化生產(chǎn)、臨床應(yīng)用以及后續(xù)研究奠定了基礎(chǔ)。方法:(1)采用正交試驗(yàn),將黃芩苷、阿魏酸含量以及出膏率做為評(píng)價(jià)指標(biāo),優(yōu)選最佳提取工藝。(2)通過薄層色譜法鑒別了復(fù)方肝康片處方中的主要中藥材黃芩、當(dāng)歸、黃芪、丹參和柴胡,并且按照2015版《中國(guó)藥典》片劑項(xiàng)下限定,檢查了復(fù)方肝康片的重量差異、崩解時(shí)限等;使用HPLC(高效液相色譜)法分別測(cè)定了藥品中的黃芩苷、阿魏酸以及黃芪甲苷的含量,對(duì)這三種物質(zhì)的含量進(jìn)行控制,并測(cè)定了3批復(fù)方肝康片的這三種主要成分的含量。(3)藥效學(xué)研究,將70只SPF級(jí)SD大鼠分為空白組、溶劑組、模型組、復(fù)方肝康片低、中、高劑量組以及聯(lián)苯雙酯陽性對(duì)照組,實(shí)驗(yàn)第1天和第6天除空白組和溶劑組外的其他組均ip(腹腔注射)給予CCl_4花生油溶液誘導(dǎo)大鼠化學(xué)性急性肝損傷模型,溶劑組則ip給予溶劑花生油,除空白組、溶劑組以及模型組外的其他組ig(灌胃)給藥7天,在實(shí)驗(yàn)最后一次給藥12 h后從頸動(dòng)脈取血,測(cè)定血清中丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)水平;制作肝臟病理切片,HE染色,在光學(xué)顯微鏡下察看肝組織病理學(xué)變化;測(cè)定肝組織中總超氧化物歧化酶(T-SOD)水平和谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)的活性及脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物(MDA)的含量。結(jié)果:(1)最優(yōu)提取工藝及制法為:按照處方量稱取方中8味中藥材,加10倍量的水煎煮2次,每次1 h,過濾,將濾液合并起來,濃縮至相對(duì)密度1.30-1.35(60-70℃)的浸膏,烘干,研碎過篩。細(xì)粉用90%乙醇制顆粒,在50℃以下烘至干燥狀態(tài)。加入適量硬脂酸鎂和滑石粉,充分混合,壓成1000片,包上薄膜衣,即可得。(2)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究結(jié)果為:黃芩、當(dāng)歸、黃芪、丹參以及柴胡的薄層色譜鑒別圖像清晰,對(duì)應(yīng)關(guān)系明確,重復(fù)性以及專屬性良好,操作簡(jiǎn)便易行。含量測(cè)定中圖譜顯示的黃芩苷出峰時(shí)刻為11.8 min,阿魏酸出峰時(shí)刻為10.1 min,黃芪甲苷出峰時(shí)刻為4.5 min,分別在30.00μg·mL~(-1)~300.00μg·mL~(-1)、0.64μg·mL~(-1)~32.00μg·mL~(-1)以及32.88μg·mL~(-1)~328.80μg·mL~(-1)濃度范圍內(nèi)與峰面積呈現(xiàn)良好的線性關(guān)系。(3)藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)表明:在造模期間,模型組大鼠血清中ALT和AST含量極顯著升高(P0.01),提示肝損傷模型造模成功,與空白組比較,模型組大鼠的肝組織SOD活性呈極顯著下降趨勢(shì)(P0.01),MDA含量極顯著升高(P0.01),GSH-Px活性顯著下降(P0.05),說明模型組大鼠肝組織的抗氧化能力顯著降低;與模型組相比,不同劑量給藥組以及陽性對(duì)照組的SOD和GSH-Px水平均有顯著升高(P0.01或P0.05),低劑量給藥組的MDA含量有下降的趨向,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),肉眼觀察肝臟,可見CCl_4模型組大鼠肝臟腫大,外觀呈黃褐色,肝臟表面有出血現(xiàn)象,復(fù)方肝康片低、中、高劑量組和陽性對(duì)照組大鼠的肝臟均有輕微腫大,但相比模型組腫大程度都有所減小,空白組和溶劑組大鼠肝臟則未見腫大現(xiàn)象,其外觀呈紅褐色,質(zhì)地柔軟并且彈性較好。結(jié)論:本研究將黃芩、當(dāng)歸、黃芪、丹參、柴胡的TLC(薄層色譜)鑒別收入到質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案中。應(yīng)用HPLC(高效液相色譜)法分別測(cè)定了藥品中的黃芩苷、阿魏酸以及黃芪甲苷的含量,對(duì)這三個(gè)物質(zhì)的含量進(jìn)行控制。同時(shí)對(duì)片劑的重量差異、崩解時(shí)限和微生物限度進(jìn)行了檢查,將這些內(nèi)容列入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案。該質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案可以作為復(fù)方肝康片的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn),符合國(guó)家對(duì)醫(yī)院制劑的相關(guān)規(guī)定。并且對(duì)復(fù)方肝康片進(jìn)行了藥效學(xué)研究,實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示復(fù)方肝康片具有良好的保肝作用。
【圖文】：

黃芩的薄層鑒別1,2-批號(hào)20160703供試品；3,4黃芩苷對(duì)照品；5,6黃芩對(duì)照藥材；7,8陰性對(duì)照

其余兩批樣品中黃芩的薄層鑒別1/2-批號(hào)20160704/20160705供試品；3,4黃芩苷對(duì)照品；5黃芩對(duì)照藥材；6陰性對(duì)照
【學(xué)位授予單位】：蘭州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R283.6

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本文編號(hào)：2600574