本文關(guān)鍵詞：含硫氮唑類化合物的合成及抗真菌活性研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：近年來,真菌感染在臨床上非常常見,是一種發(fā)病率較高的疾病。真菌引發(fā)的淺表性感染主要由皮膚癬菌引發(fā),常常發(fā)生在皮膚、指(趾)甲和毛皮等部位,臨床上淺部真菌感染患者占真菌病患者的90%以上,一般不會(huì)對人體健康產(chǎn)生致命危害,但也大大降低了生活質(zhì)量,隨著醫(yī)療水平的發(fā)展,深部真菌感染的患病率成倍增長,尤其是在危重病人的治療中,如化療、放療、透析,糖皮質(zhì)激素和廣譜抗生素的廣泛使用,腸外營養(yǎng),靜脈導(dǎo)管,器官移植和大型手術(shù)的患者。此外,艾滋病發(fā)病率的增加也使得深部真菌感染成為一個(gè)主要的潛在疾病。近年來,深部真菌感染被公認(rèn)為是一類患病率和死亡率高的嚴(yán)重疾病。因?yàn)閷ι畈空婢腥净疾÷屎驼婢腥镜暮蠊狈φw的認(rèn)識,治療深部真菌感染的抗真菌藥的發(fā)展遠(yuǎn)落后于抗細(xì)菌藥。真菌在進(jìn)化上與人類相近,因此抗真菌藥相關(guān)的作用靶點(diǎn)很少,這也是臨床使用抗真菌藥物沒有足夠選擇性和副作用多的原因。目前,用于人類抗真菌治療的藥物有五類,包括多烯類、烯丙胺類,唑類、嘧啶類似物和棘白菌素。兩性霉素B,是目前應(yīng)用最廣泛、抗菌譜廣的抗真菌藥,但兩性霉素B毒性大且易引起腎損傷;氟胞嘧啶具有很好的抗真菌活性,但抗菌譜窄、副作用多、而且容易產(chǎn)生耐藥性;三氮唑類藥物,代表藥物有氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑等,作為臨床一線抗真菌用藥,不僅具有較好的安全性和有效性,還具有良好的口服生物利用度,在治療深部真菌感染中展現(xiàn)出了很好的效果,因其廣泛大量的使用,也出現(xiàn)了嚴(yán)重的耐藥現(xiàn)象,而且三氮唑類藥物具有一定的肝、腎毒性及抗菌譜窄等缺陷。因此,希望通過設(shè)計(jì)和化學(xué)合成開發(fā)出更安全、有效,抗菌譜更廣的新型抗真菌藥。對氮唑類抗真菌化合物的構(gòu)效關(guān)系和作用機(jī)制進(jìn)行分析,我們保留氮唑類抗真菌化合物的有效結(jié)構(gòu)片段三唑環(huán)、間二氟苯基以及叔醇結(jié)構(gòu),在分子中引入親脂性較好的硫代甲酸酯類側(cè)鏈,合成了兩個(gè)系列化合物。A系列化合物:通過丙胺與關(guān)鍵中間體4開環(huán),生成的中間體5與二硫化碳和取代溴芐反應(yīng),在側(cè)鏈引入丙胺基和含有不同取代芐基硫代甲酸酯結(jié)構(gòu);B系列化合物:通過叔丁氧羰基哌嗪與關(guān)鍵中間體4開環(huán),生成的中間體6(脫去叔丁氧羰基后)分別二硫化碳和取代溴芐反應(yīng),在側(cè)鏈引入哌嗪基,和含有不同取代芐基硫代甲酸酯結(jié)構(gòu)。通過檢索文獻(xiàn),所有目標(biāo)化合物均為首次報(bào)道。所有目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)都經(jīng)過1H NMR確證,部分化合物經(jīng)過13C NMR和MS確證。參照美國國家臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì)(NCCLS)提出的標(biāo)準(zhǔn)化抗真菌敏感性實(shí)驗(yàn)方法,選取了由第二軍醫(yī)大學(xué)長征醫(yī)院真菌室提供的8種實(shí)驗(yàn)真菌菌株(ATCC標(biāo)準(zhǔn)株:白假絲酵母菌(Candida albicans)SC5314、新生隱球菌(Cryptococcus neoformans)ATCC32609均來自于長征醫(yī)院菌種保存中心。臨床菌株:近平滑假絲酵母菌(Candida parapsilosis)、光滑假絲酵母菌(Candida glabrata)、紅色毛癬菌(Trichophyton rubrum)、石膏狀小孢子菌(Microsporum gypseum)、白假絲酵母菌(Candida albicans)Y0109、煙曲霉菌(Aspergillus fumigatus),)對所有化合物進(jìn)行了體外抑菌活性測試。測試的活性結(jié)果顯示A、B兩個(gè)系列目標(biāo)化合物都有很好的抗真菌活性,B系列目標(biāo)化合物的抗真菌活性明顯好于A系列化合物。
【關(guān)鍵詞】：硫 三唑 合成 體外抗真菌活性
【學(xué)位授予單位】：第二軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R914.5;R96
【目錄】：

• 摘要6-8
• Abstract8-10
• 縮略詞表10-12
• 第一章 研究背景12-20
• 一、真菌病概述12
• 二、抗真菌藥物研究概述12-16
• 三、氮唑類抗真菌藥物作用機(jī)理研究16
• 四、氮唑類抗真菌藥物耐藥機(jī)理研究16-18
• 五、氮唑類抗真菌藥物構(gòu)效關(guān)系研究18-20
• 第二章 設(shè)計(jì)思想及合成路線20-23
• 一、設(shè)計(jì)思想20-21
• 二、目標(biāo)化合物的合成21-23
• （一）關(guān)鍵中間體4的合成21
• （二）A系列目標(biāo)化合物的合成路線21-22
• （三）B系列目標(biāo)化合物的合成路線22-23
• 第三章 實(shí)驗(yàn)結(jié)果與討論23-37
• 一、化學(xué)部分23-30
• （一）化學(xué)合成與方法學(xué)討論23-24
• （二）化合物的波譜數(shù)據(jù)24-30
• 二、藥理部分30-34
• 三、目標(biāo)化合物與靶酶CYP51的模擬對接34-35
• 四、構(gòu)效關(guān)系初步討論35-37
• 第四章 實(shí)驗(yàn)部分37-41
• 一、儀器設(shè)備和試劑耗材37
• （一）儀器設(shè)備37
• （二）試劑耗材37
• 二、化學(xué)合成部分37-38
• 三、藥理實(shí)驗(yàn)部分38-41
• （一）實(shí)驗(yàn)菌株38-39
• （二）培養(yǎng)液39
• （三）對照藥39
• （四）實(shí)驗(yàn)方法39-41
• 參考文獻(xiàn)41-44
• 文獻(xiàn)綜述 抗侵襲性真菌感染藥物的概述44-51
• 參考文獻(xiàn)48-51
• 在讀期間發(fā)表論文與科研工作情況說明51-52
• 致謝52-53
• 附錄 目標(biāo)化合物的~1 H NMR, ~(13) C NMR圖譜53-70

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3 陳衛(wèi)平,劉麗琳,楊濟(jì)秋;N-(6,6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-甲基-α-取代-1-(4-取代)萘甲胺類的合成及抗真菌活性[J];藥學(xué)學(xué)報(bào);1989年12期

4 方林,代志國,張國梁;3-取代硫色(滿)酮衍生物的合成及其抗真菌活性[J];沈陽藥科大學(xué)學(xué)報(bào);1998年02期

5 周有駿,朱駒,馬宏達(dá),馮志祥,呂加國,季海濤;新的芐胺類化合物的合成及其體外抗真菌活性[J];第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào);2000年10期

6 宋利萍;;豌豆種子中具抗真菌活性的植物血凝素的分離與定性[J];國外醫(yī)藥(植物藥分冊);2008年02期

7 陳修文;李長偉;華威;吳長景;崔承彬;朱天驕;顧謙群;;深海來源曲霉16-02-1的代謝產(chǎn)物及其抗腫瘤抗真菌活性初步測評[J];中國海洋藥物;2013年03期

8 王永奇;;鵝掌秋堿的抗菌和抗真菌活性[J];國外藥學(xué)(植物藥分冊);1981年05期

9 方林,張國梁,朱全紅;硫色(滿)酮衍生物的合成及抗真菌活性研究[J];沈陽藥科大學(xué)學(xué)報(bào);1998年03期

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2 馬正月;張興華;白立改;鄭婭軍;楊更亮;劉晶晶;魏鵬;;1,3-噻唑烷-4-酮衍生物的設(shè)計(jì)、合成及其抗真菌活性研究[A];2010年中國藥學(xué)大會(huì)暨第十屆中國藥師周論文集[C];2010年

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