本文關(guān)鍵詞：帕唑帕尼衍生物的設(shè)計(jì)、合成和初步的抗腫瘤活性評(píng)價(jià)，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：刺激血管生成需要血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的幫助,血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體可以進(jìn)行高表達(dá),所以它被選作腫瘤靶向治療的一個(gè)非常良好的藥物靶點(diǎn)。帕唑帕尼為一類小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑,能夠降低各種各樣受體的酪氨酸激酶活性。它是由英國(guó)葛蘭素史克公司研發(fā)的一種口服VEGF-2抑制劑,2009年10月經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市,適應(yīng)癥為晚期腎細(xì)胞癌。臨床實(shí)驗(yàn)表明,腹瀉、脫發(fā)和高血壓是帕唑帕尼發(fā)生概率最高的相關(guān)性副反應(yīng)。而帕唑帕尼最為嚴(yán)重的副反應(yīng)包括尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速和動(dòng)脈血栓形成等等,給患者帶來(lái)一定的不便。對(duì)晚期腎細(xì)胞癌患者來(lái)說(shuō),尋找安全、有效性的藥物具有重要的意義。本文還對(duì)帕唑帕尼的構(gòu)效關(guān)系進(jìn)行了深入的研究,以帕唑帕尼為先導(dǎo)化合物,在保留了母核嘧啶環(huán)的前提下,以創(chuàng)新和結(jié)構(gòu)新穎性為基礎(chǔ),去掉嘧啶環(huán)與吲唑環(huán)間的氮原子上的對(duì)活性影響不大的甲基,在其嘧啶環(huán)C5上增加氯原子,運(yùn)用生物電子等排理論、氫鍵作用理論和拼合原理,并且在原有構(gòu)型的基礎(chǔ)上對(duì)苯磺酰胺和吲唑環(huán)進(jìn)行結(jié)構(gòu)上的改造,共合成了7個(gè)新的化合物,所有目標(biāo)化合物均未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道,其結(jié)構(gòu)均經(jīng)過(guò)核磁共振氫譜鑒定。設(shè)計(jì)的合成路線步驟少,產(chǎn)率高,易純化,可為同類型化合物的合成提供參考。完成了20個(gè)中間體的合成,設(shè)計(jì)了3條合成路線完成了2類共7個(gè)目標(biāo)化合物的合成及結(jié)構(gòu)鑒定,這些目標(biāo)物均為新結(jié)構(gòu),未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道。評(píng)價(jià)了目標(biāo)化合物對(duì)人胃癌細(xì)胞的抗腫瘤活性,實(shí)驗(yàn)表明：目標(biāo)化合物Ⅰ-1、Ⅰ-2、Ⅰ-3、Ⅰ-4、Ⅰ-5、Ⅱ-1、Ⅱ-2均有一定的抗腫瘤活性,其中目標(biāo)化合物I-1的抗癌活性高于帕唑帕尼,Ⅰ-2、Ⅰ-3、Ⅰ-4、Ⅰ-5的活性與陽(yáng)性對(duì)照物帕唑帕尼相當(dāng),Ⅱ-1、Ⅱ-2的活性低于帕唑帕尼。對(duì)目標(biāo)物進(jìn)行了構(gòu)效關(guān)系分析：(1)通過(guò)氫鍵與酶結(jié)合的功能基團(tuán)(嘧啶環(huán))是抗癌活性的必需基團(tuán)；(2)在嘧啶環(huán)C-5位引入鹵素如：氯,有利于增強(qiáng)本類化合物的抗癌活性；(3)去掉帕唑帕尼嘧啶環(huán)與吲唑環(huán)間的氮原子上的甲基,對(duì)化合物活性的影響不大；(4)對(duì)比目標(biāo)化合物的抑制活性,表明在苯環(huán)上不同位置引入不同的取代基導(dǎo)致化合物的活性會(huì)有一定的差別；(5)比較目標(biāo)化合物I-1～I(xiàn)-5與Ⅱ-1、Ⅱ-2,結(jié)果表明芳氧基取代芳胺基后,目標(biāo)物活性顯著降低。這些研究為目標(biāo)物設(shè)計(jì)指明了方向。
【關(guān)鍵詞】：惡性腫瘤 帕唑帕尼 酪氨酸激酶抑制劑 衍生物 合成
【學(xué)位授予單位】：廣西醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R914.5;R96
【目錄】：

• 摘要5-7
• ABSTRACT7-10
• 第一章 前言10-22
• 1.1 研究背景10-12
• 1.2 抗腫瘤血管生成抑制劑的研究現(xiàn)狀12-22
• 第二章 目標(biāo)化合物的設(shè)計(jì)22-27
• 2.1 帕唑帕尼的簡(jiǎn)介和構(gòu)效關(guān)系22-25
• 2.2 目標(biāo)化合物的設(shè)計(jì)25-27
• 第三章 目標(biāo)化合物的合成27-43
• 3.1 中間體的合成路線27-28
• 3.2 目標(biāo)化合物的合成路線28-30
• 3.3 實(shí)驗(yàn)部分30-43
• 第四章 帕唑帕尼衍生物的體外抗腫瘤活性評(píng)價(jià)43-45
• 4.1 MTT還原法43
• 4.2 實(shí)驗(yàn)材料43
• 4.3 實(shí)驗(yàn)操作43-44
• 4.4 數(shù)據(jù)的處理44
• 4.5 實(shí)驗(yàn)結(jié)果和討論44
• 4.6 實(shí)驗(yàn)結(jié)論44-45
• 第五章 討論和小結(jié)45-46
• 參考文獻(xiàn)46-52
• 綜述52-63
• 參考文獻(xiàn)60-63
• 附錄63-69
• 攻讀學(xué)位期間發(fā)表的學(xué)術(shù)論文69-70
• 致謝70-71
• 個(gè)人簡(jiǎn)歷71-72
• 附件72-79

【參考文獻(xiàn)】

中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前2條

1 湯仲明;;2009年美國(guó)FDA批準(zhǔn)新藥介紹[J];國(guó)際藥學(xué)研究雜志;2010年01期

2 李洪波;彭?xiàng)?;貝伐單抗臨床研究進(jìn)展[J];四川腫瘤防治;2006年01期

  本文關(guān)鍵詞：帕唑帕尼衍生物的設(shè)計(jì)、合成和初步的抗腫瘤活性評(píng)價(jià)，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號(hào)：361984