發(fā)布時(shí)間：2017-05-13 06:15

  本文關(guān)鍵詞：包含苯并脂肪環(huán)結(jié)構(gòu)的氨基酰胺類(lèi)化合物設(shè)計(jì)、合成及其抗癲癇活性研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：癲癇是最常見(jiàn)的慢性神經(jīng)疾病,被列為第二大最常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病,藥物是治療癲癇的主要途徑,迄今為止,全球已經(jīng)有近30余個(gè)抗癲癇藥物上市應(yīng)用,這些藥物的靶點(diǎn)主要為離子通道(包括Na+、Ca2+、K+等)和Y-氨基丁酸(GABA)受體。盡管有眾多的抗癲癇藥物應(yīng)用于臨床,但仍然有相當(dāng)一部分癲癇不能得到較好控制,因此發(fā)展新穎結(jié)構(gòu)、高效的抗癲癇藥物具有重要的應(yīng)用價(jià)值。沙非酰胺是一種具有多種作用機(jī)制的藥物,其抗帕金森(Parkinson disease, PD)的治療適應(yīng)癥近期已經(jīng)被歐盟批準(zhǔn),同時(shí)其抗癲癇的適應(yīng)癥正處在臨床Ⅱ期研究階段�？紤]到沙非酰胺新穎的雙重離子通道(Na+和Ca2+)調(diào)節(jié)作用和良好的抗癲癇藥效,以及其區(qū)別于已有抗癲癇藥物的新穎骨架結(jié)構(gòu),本文以沙非酰胺作為先導(dǎo)結(jié)構(gòu),開(kāi)展了全新結(jié)構(gòu)衍生物的設(shè)計(jì)和抗癲癇藥物開(kāi)發(fā)研究。通過(guò)系統(tǒng)的文獻(xiàn)和專(zhuān)利調(diào)研,設(shè)計(jì)了全新的包含苯并脂肪環(huán)結(jié)構(gòu)的氨基酰胺類(lèi)目標(biāo)化合物。將目標(biāo)化合物設(shè)定出四個(gè)結(jié)構(gòu)修飾區(qū)域(A-D),共設(shè)計(jì)、合成了54個(gè)全新結(jié)構(gòu)的沙非酰胺衍生物。應(yīng)用小鼠MES模型,測(cè)試了全部54個(gè)目標(biāo)化合物對(duì)小鼠MES的保護(hù)率,在25 mg/kg濃度下,共發(fā)現(xiàn)了14個(gè)化合物對(duì)小鼠MES模型有很強(qiáng)的保護(hù)作用,其中保護(hù)率=100%的有2個(gè)(64和108)；75%≤保護(hù)率100%的有2個(gè)(37和80)；50%≤保護(hù)率75%的的有10個(gè)(36、43、47、51、62、68、71、76、77、107)。選取 25 mg/kg劑量下保護(hù)率大于75%的三個(gè)目標(biāo)化合物(37、64、108),測(cè)試它們抗小鼠MES模型的半數(shù)有效劑量值(ED5o)。最終發(fā)現(xiàn)苯并七元環(huán)類(lèi)化合物108體內(nèi)抗癲癇活性最強(qiáng),與陽(yáng)性藥沙非酰胺相比,抗癲癇活性下降了不到一倍(13.72 mg/kg vs 7.66 mg/kg)。基于小鼠MES模型保護(hù)活性數(shù)據(jù)結(jié)果,總結(jié)歸納了包含苯并脂肪環(huán)的氨基酰胺類(lèi)化合物的構(gòu)效關(guān)系,為進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)優(yōu)化提供了理論指導(dǎo)。本論文發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)活性化合物108的化學(xué)結(jié)構(gòu)與沙非酰胺相比,去除了沙非酰胺結(jié)構(gòu)中的手性中心,變成非手性結(jié)構(gòu)化合物。從新藥開(kāi)發(fā)的質(zhì)量研究和安全性研究考慮,非手性藥物由于不需要考慮手性異構(gòu)體的殘留和潛在毒副作用,相應(yīng)的臨床前研究工作會(huì)減少很多。故本論文開(kāi)發(fā)的全新結(jié)構(gòu)抗癲癇活性化合物108具有良好的開(kāi)發(fā)優(yōu)勢(shì),可以作為抗癲癇候選藥物開(kāi)展進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)優(yōu)化和成藥性評(píng)估。
【關(guān)鍵詞】：抗癲癇藥物 沙非酰胺 小鼠MES模型 苯并脂肪環(huán) 離子通道
【學(xué)位授予單位】：華東理工大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類(lèi)號(hào)】：R914;R96
【目錄】：

• 摘要5-6
• Abstract6-10
• 第1章 前言10-17
• 1.1 抗癲背景介紹10
• 1.2 抗癲癇藥物的發(fā)展史10-14
• 1.2.1 早期抗癲癇藥物發(fā)展10-13
• 1.2.2 近年抗癲癇藥物發(fā)展13-14
• 1.3 抗癲癇藥物的作用機(jī)制14-16
• 1.3.1 與γ-氨基丁酸(GABA)受體有關(guān)的作用機(jī)制15
• 1.3.2 與離子通道有關(guān)的作用機(jī)制15-16
• 1.4 當(dāng)前藥物缺點(diǎn)與未來(lái)前景16-17
• 第2章 包含苯并脂肪環(huán)結(jié)構(gòu)的氨基酰胺類(lèi)化合物設(shè)計(jì)與合成17-24
• 2.1 包含苯并脂肪環(huán)結(jié)構(gòu)的氨基酰胺類(lèi)化合物的發(fā)現(xiàn)與衍生物設(shè)計(jì)17-19
• 2.2 包含苯并脂肪環(huán)結(jié)構(gòu)的氨基酰胺類(lèi)化合物的合成19-24
• 2.2.1 苯并五元環(huán)與苯并六元環(huán)類(lèi)化合物的合成19-21
• 2.2.2 苯并七元環(huán)類(lèi)化合物的設(shè)計(jì)與合成21-24
• 2.2.2.1 合成路線的設(shè)計(jì)與選擇21-23
• 2.2.2.2 苯并七元環(huán)類(lèi)化合物的合成23-24
• 第3章 目標(biāo)化合物的抗癲癇活性研究24-32
• 3.1 抗癲癇活性測(cè)試方法和初篩濃度的確定24-25
• 3.2 目標(biāo)化合物抗小鼠MES模型的實(shí)驗(yàn)結(jié)果25-30
• 3.3 部分目標(biāo)化合物抗小鼠MES模型ED_(50)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果30-32
• 第4章 包含苯并脂肪環(huán)結(jié)構(gòu)的氨基酰胺類(lèi)化合物的構(gòu)效關(guān)系研究32-34
• 第5章 實(shí)驗(yàn)部分34-62
• 5.1 藥理活性試驗(yàn)34
• 5.2 中間體及目標(biāo)化合物的合成34-62
• 5.2.1 中間體的合成及結(jié)構(gòu)鑒定34-45
• 5.2.2 目標(biāo)化合物的合成及結(jié)構(gòu)鑒定45-62
• 第6章 全文總結(jié)62-64
• 參考文獻(xiàn)64-67
• 致謝67-68
• 發(fā)表論文和專(zhuān)利68-69
• 附錄一69-78
• 附錄二78-131

【相似文獻(xiàn)】

中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 李偉明,管寧,郭德玉;抗癲癇藥物與癲癇惡化[J];醫(yī)藥導(dǎo)報(bào);2001年02期

2 張立明,仲躋明,呂祖芳;抗癲癇藥物過(guò)敏綜合征1例報(bào)告[J];濰坊醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào);2003年05期

3 陶家平 ,柏青,劉國(guó)俊,趙慧;兒童抗癲癇藥物敏感綜合征28例臨床分析[J];中原醫(yī)刊;2003年18期

4 彭佑群;抗癲癇藥物引起的癲癇發(fā)作[J];國(guó)外醫(yī)學(xué)(神經(jīng)病學(xué)神經(jīng)外科學(xué)分冊(cè));2003年06期

5 闕利雙;抗癲癇藥物過(guò)敏綜合征(附3例)[J];中國(guó)熱帶醫(yī)學(xué);2004年06期

6 林中 ,陳賽貞;4種常用抗癲癇藥物血清與唾液中濃度的測(cè)定與相關(guān)性研究[J];中國(guó)藥物與臨床;2005年08期

7 樓東東;;抗癲癇藥物所致的癲癇發(fā)作增加[J];牡丹江醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào);2006年01期

8 蔣莉;;抗癲癇藥物治療過(guò)程中的過(guò)敏與發(fā)作加重現(xiàn)象[J];兒科藥學(xué)雜志;2007年06期

9 崔九虎;張慧;喬麗曼;;抗癲癇藥物的臨床應(yīng)用[J];海峽藥學(xué);2009年05期

10 黃錚;;抗癲癇藥物的治療原則[J];醫(yī)學(xué)信息(中旬刊);2010年12期

中國(guó)重要會(huì)議論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 潘敏翔;陳乾;吳久鴻;;近年抗癲癇藥物研究進(jìn)展[A];2010年中國(guó)藥學(xué)大會(huì)暨第十屆中國(guó)藥師周論文集[C];2010年

2 繆芬;;2006～2008年抗癲癇藥物兒童用藥分析[A];第二十屆全國(guó)兒科藥學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議暨首屆全國(guó)兒科中青年藥師論文報(bào)告會(huì)論文集[C];2009年

3 潘敏翔;史寧;吳久鴻;;抗癲癇藥物的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究概況[A];2010年中國(guó)藥學(xué)大會(huì)暨第十屆中國(guó)藥師周論文集[C];2010年

4 王湘慶;郎森陽(yáng);時(shí)霄冰;田慧軍;王蓉飛;楊飛;;抗癲癇藥物交叉過(guò)敏反應(yīng)研究[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)第十三次全國(guó)神經(jīng)病學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2010年

5 邢永前;;女性癲癇患者在抗癲癇藥物治療中需要關(guān)注的問(wèn)題[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)第十三次全國(guó)神經(jīng)病學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2010年

6 崔哠;王增壽;張慧;;抗癲癇藥物的臨床應(yīng)用[A];浙江省臨床合理用藥和藥劑學(xué)術(shù)研討會(huì)論文集[C];2007年

7 王曉娟;陳艷;;06-09年淮南市大、中型醫(yī)院抗癲癇藥物應(yīng)用評(píng)價(jià)與分析[A];2011年中國(guó)藥學(xué)大會(huì)暨第11屆中國(guó)藥師周論文集[C];2011年

8 趙翠玲;宋凡;;影響成人抗癲癇藥物療效臨床因素分析[A];第三屆CAAE中國(guó)腦電圖和神經(jīng)電生理大會(huì)論文摘要集[C];2012年

9 張昱雯;汪昕;;抗癲癇藥物對(duì)血脂的影響[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)第七次全國(guó)神經(jīng)病學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2004年

10 李巖;;抗癲癇藥物的作用機(jī)制與用藥參考[A];第六屆江浙滬兒科學(xué)術(shù)會(huì)議暨兒科學(xué)基礎(chǔ)與臨床研究進(jìn)展學(xué)術(shù)班論文匯編[C];2009年

中國(guó)重要報(bào)紙全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 樊錦;抗癲癇藥物與自殺行為有關(guān)[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2008年

2 本報(bào)記者 朱國(guó)旺;警惕抗癲癇藥物加重病情[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2012年

3 李勇 編譯;抗癲癇藥物研發(fā)方式正在轉(zhuǎn)變[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2014年

4 編譯 李勇;抗癲癇藥物研發(fā)：尋找正確的靶點(diǎn)[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2014年

5 執(zhí)業(yè)藥師 常怡勇;服用抗癲癇藥物需注意哪些事項(xiàng)[N];衛(wèi)生與生活報(bào);2006年

6 ;癲癇發(fā)作的治療[N];農(nóng)村醫(yī)藥報(bào)（漢）;2008年

7 侯勝田;跨國(guó)公司搶灘國(guó)內(nèi)抗癲癇藥市場(chǎng)[N];中國(guó)經(jīng)營(yíng)報(bào);2006年

8 張荔子;抗癲癇藥物新進(jìn)展[N];健康報(bào);2005年

9 中原;抗癲癇藥物易致胎兒畸形[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2003年

10 河南中醫(yī)學(xué)院一附院主任醫(yī)師 馬丙祥邋何世楨 整理;抗癲癇首選一種藥[N];健康報(bào);2008年

中國(guó)博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前3條

1 張冬青;抗癲癇藥物對(duì)癲癇幼鼠認(rèn)知的影響及其機(jī)制的研究[D];山東大學(xué);2013年

2 胡以達(dá);多模態(tài)功能磁共振成像早期預(yù)測(cè)抗癲癇藥物治療新診斷癲癇患者療效研究[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2012年

3 曾楊;伊來(lái)西胺對(duì)急性分離神經(jīng)元電壓依賴性鈉通道作用的研究[D];廣州醫(yī)學(xué)院;2011年

中國(guó)碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 賈曉燕;新發(fā)老年癲癇患者抗癲癇藥物治療的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2011年

2 孫雁;抗癲癇藥物對(duì)甲狀腺激素分泌及結(jié)構(gòu)影響的實(shí)驗(yàn)研究[D];山東大學(xué);2009年

3 吳波;非抗癲癇藥物治療原發(fā)性三叉神經(jīng)痛Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)[D];四川大學(xué);2004年

4 劉靈芝;抗癲癇藥物對(duì)原發(fā)性癲癇患兒睡眠結(jié)構(gòu)及睡眠呼吸影響的對(duì)照研究[D];新疆醫(yī)科大學(xué);2014年

5 劉武;抗癲癇藥物對(duì)癲癇患者皮質(zhì)興奮性影響[D];浙江大學(xué);2014年

6 趙翠玲;成人抗癲癇藥物療效臨床因素分析[D];大連醫(yī)科大學(xué);2012年

7 聶光軍;新型抗癲癇藥物對(duì)認(rèn)知功能的影響[D];吉林大學(xué);2009年

8 張抏纓;BOLD功能磁共振成像在癲癇患者語(yǔ)言、記憶功能區(qū)及其抗癲癇藥物影響作用的研究[D];四川大學(xué);2007年

9 蔡青;抗癲癇藥物托吡酯對(duì)兒童骨代謝的影響[D];山東大學(xué);2008年

10 王彬成;抗癲癇藥物對(duì)認(rèn)知功能的影響[D];河北醫(yī)科大學(xué);2008年

  本文關(guān)鍵詞：包含苯并脂肪環(huán)結(jié)構(gòu)的氨基酰胺類(lèi)化合物設(shè)計(jì)、合成及其抗癲癇活性研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

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