本文關鍵詞：核酸—配體分子對接方法的研究，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：作為一種可靠的藥物設計方法,分子對接方法現(xiàn)已被廣泛應用于藥物研發(fā)領域。高效的構象搜索方法與精確的打分函數(shù)是評價分子對接方法精度的兩個關鍵因素。其中,打分函數(shù)不僅是構象搜索方向的依據(jù),也是區(qū)分活性構象與非活性構象的依據(jù)。因此,發(fā)展精確的打分函數(shù)和分子對接方法是藥物設計領域的重要研究方向之一。核酸包括脫氧核糖核酸(Deoxyribonucleic Acid, DNA)和核糖核酸(Ribonucleic Acid, RNA),是生物體內(nèi)遺傳信息的攜帶者和傳遞者,控制著生命活動的各個進程。近年來,與核酸相關的多種疾病機制逐漸為人們所認識,以核酸為靶標的藥物設計也越來越受到人們的關注。盡管打分函數(shù)和分子對接方法歷經(jīng)一個多世紀的發(fā)展,已取得了長足的進步,然而,現(xiàn)有方法大多面向蛋白質(zhì)-配體體系發(fā)展而來,針對核酸-配體體系的方法仍然或缺。此外,由于核酸與蛋白質(zhì)的結構、物理化學性質(zhì)等不同,適用于蛋白質(zhì)-配體體系的打分函數(shù)與分子對接方法并不一定適用于核酸-配體體系。因此,針對核酸-配體體系,發(fā)展DNA-配體和RNA-配體的打分函數(shù)和分子對接方法仍是藥物設計領域亟待解決的問題之一。 本文分別以DNA和RNA為研究對象,集中于研究和發(fā)展DNA-配體和RNA-配體的打分函數(shù)與分子對接方法。在第2章中,本文以DNA-配體為研究體系,對本課題組前期發(fā)展的DNA-配體分子對接方法iDNASBinder與其他主流分子對接方法(如AutoDock和Glide等)的計算模擬精度進行測試評估,結果表明iDNASBinder在DNA-配體活性結合模式的預測以及打分函數(shù)的敏感性方面均顯著優(yōu)于其他方法,為基于DNA的藥物設計方法提供了方法基礎。在第3章中,本文以RNA-配體為研究體系,基于反玻爾茲曼統(tǒng)計原理,通過統(tǒng)計RNA-配體復合物晶體結構,發(fā)展了RNA-配體知識型打分函數(shù),并依據(jù)AMBER力場的分子間作用函數(shù)形式和其針對RNA體系的力場參數(shù),發(fā)展了RNA-配體力場型打分函數(shù),設計了RNA-配體分子對接多目標優(yōu)化模型,最終發(fā)展了RNA-配體的分子對接方法RNABinder,針對45個RNA-配體復合物的測試集,通過與其他分子對接方法(如AutoDock和Glide)的對比測試發(fā)現(xiàn),RNABinder的復原率為40.00%,優(yōu)于Glide SP(35.56%)和Glide XP(33.33%),但低于AutoDock的復原率(68.89%),表明RNABinder可以較為理想地識別RNA-配體活性結合模式,具有相對較高的計算可靠性。 綜上所述,本文針對核酸體系,研究了DNA-配體分子對接方法,發(fā)展了RNA-配體分子對接方法RNABinder,為靶向核酸的藥物設計提供了有力的依據(jù)。
【關鍵詞】：核酸 藥物設計 打分函數(shù) 分子對接
【學位授予單位】：華東理工大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2014
【分類號】：R91-39
【目錄】：

• 摘要5-6
• Abstract6-10
• 第1章 緒言10-20
• 1.1 計算機輔助藥物設計方法簡介10
• 1.2 分子對接方法的發(fā)展10-16
• 1.2.1 分子對接的理論基礎與方法簡介11-12
• 1.2.2 分子構象采樣方法概述12
• 1.2.3 打分函數(shù)12-16
• 1.3 針對核酸的分子對接方法16-18
• 1.3.1 核酸在藥物研發(fā)中的意義16-17
• 1.3.2 針對核酸體系的分子對接方法的研究現(xiàn)狀17-18
• 1.4 本文的主要研究思路與內(nèi)容18-19
• 1.5 本章小結19-20
• 第2章 DNA-配體分子對接方法的研究20-32
• 2.1 研究背景與意義20-22
• 2.1.1 DNA靶標簡介20-21
• 2.1.2 iDNASBinder方法簡介21-22
• 2.2 方法流程22-25
• 2.2.1 測試集的準備與處理22
• 2.2.2 對接精度測試22-23
• 2.2.3 虛擬篩選精度測試23-24
• 2.2.4 iDNASBinder對配體與DNA序列的選擇性識別性評估24-25
• 2.3 結果與討論25-30
• 2.3.1 對接精度測試結果25-29
• 2.3.2 虛擬篩選精度測試結果29
• 2.3.3 iDNASBinder對配體與DNA堿基序列選擇性識別模擬結果29-30
• 2.4 本章小結30-32
• 第3章 RNA-配體分子對接方法RNABinder的發(fā)展32-52
• 3.1 研究背景與意義32-33
• 3.1.1 RNA靶標簡介32-33
• 3.2 RNABinder的算法設計33-43
• 3.2.1 RNA-配體打分函數(shù)的設計33-39
• 3.2.2 RNABinder的設計39-43
• 3.3 結果與討論43-51
• 3.3.1 RNA-配體知識型打分函數(shù)43-45
• 3.3.2 RNABinder的精度測試45-48
• 3.3.3 RNABinder的虛擬篩選精度測評48-51
• 3.4 本章小結51-52
• 第4章 全文總結與展望52-54
• 4.1 全文總結52-53
• 4.2 展望53-54
• 參考文獻54-64
• 碩士期間發(fā)表論文64-65
• 致謝65-67
• 附錄167-68

【參考文獻】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前1條

1 徐珩,劉謙;DNA復制調(diào)控與人類重大疾病——我國生物醫(yī)學科學中長期戰(zhàn)略發(fā)展的一個方向[J];中國生物工程雜志;2003年10期

  本文關鍵詞：核酸—配體分子對接方法的研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號：280398