本文關鍵詞：用于肺部給藥的化療藥共傳遞體系的構建與抗腫瘤研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：癌癥，又稱為惡性腫瘤，當前為止已成為威脅人類安康和性命的主要因素之一。截至到2013年，若按照死亡率排名，肺癌排在第一位。引起肺癌的原因有很多，吸入污染物和抽煙都是肺癌的主要誘因，而且隨著工業(yè)的快速發(fā)展帶來的空氣污染加劇以及人類生活方式的快速變化，肺癌的發(fā)病率和死亡率都有增高的趨勢。 由于腫瘤散布在肺部組織中，通過外科手術難以完全切除，目前化療或者放射性治療是傳統(tǒng)治療肺癌的方法，但存在副作用大、對機體傷害大、復發(fā)率高等缺陷，特別對已發(fā)生轉移的患者很難達到良好的遠期治療效果。肺部癌癥治療的一個關鍵因素是將治療性藥物或者基因運載到肺中，比較常見的運載方式是采用靜脈注射通過體循環(huán)將藥物或基因運載到肺中，然而，靜脈注射的方式存在多個缺點，如毒性大、體循環(huán)過程中藥物或基因濃度降低、藥物或基因易降解且難以到達靶器官等缺點。肺部給藥系統(tǒng)（Pulmonary Drug DeliverySystem, PDDS）指能將藥物通過呼吸道傳遞到肺部，從而產(chǎn)生局部或全身治療效果的給藥系統(tǒng)。與靜脈給藥相比，肺部給藥具有其獨特的優(yōu)勢，該給藥途徑可以使藥物或基因在肺部腫瘤組織中快速達到高濃度水平并減少在其它正常組織內(nèi)的分布，能夠?qū)崿F(xiàn)定量，且對正常組織毒副作用低。此外，肺部組織擁有比較大的吸收表面積，從而避免初級代謝降解。 本論文研究的主要目的是制備出幾種細胞毒性低且適合氣管肺部噴霧給藥和體內(nèi)應用的高分子藥物/藥物共傳遞載體，為肺轉移癌的治療提供一種新的治療方法，同時為高分子載體在臨床上應用提供基礎研究。 本文采用聚谷氨酸載體為基礎，制出結構簡單、制備過程容易、有效且實用的高分子納米載體。載體模型分別是：線性載體聚乙二醇-聚谷氨酸（mPEG-b-PLG）與超支化載體聚乙二醇-聚乙烯亞胺-聚谷氨酸（mPEG-OEI-PLG），然后將小分子化療藥物阿霉素（DOX）與順鉑（CDDP）以復合與絡合的方式擔載到載體上，從而制備出高分子納米載藥顆粒。納米載藥顆粒通過氣管噴霧注射器直接噴射到肺中，隨后，化療藥DOX和CDDP在腫瘤細胞低pH內(nèi)涵體環(huán)境下緩慢釋放，并進入到細胞核中發(fā)揮藥效；高分子納米載體發(fā)生降解代謝出體外，最終對肺轉移癌起到抑制和治療的作用。本論文通過上述研究，得出如下結論： （1）以mPEG-NH2為大分子引發(fā)劑，從而引發(fā)BLG-NCA開環(huán)聚合，得到mPEG-b-PBLG，最后再脫掉芐基保護基團得到mPEG-b-PLG。然后將小分子化療藥物DOX和CDDP分別通過靜電復合與絡合擔載到mPEG-b-PLG上。分別制備出單載體系：mPEG-b-PLG-DOX和mPEG-b-PLG-CDDP以及共載體系：mPEG-b-PLG-DOX-CDDP。結果發(fā)現(xiàn)，在不同pH條件下，共載體系mPEG-b-PLG-DOX-CDDP中的DOX和CDDP在腫瘤酸性條件下釋放的較多，中性條件釋放較少，并且比單載體系釋放的慢；激光共聚焦結果進一步說明了mPEG-b-PLG-DOX-CDDP材料在腫瘤環(huán)境下，DOX斷裂，不斷發(fā)揮藥效；MTT研究結果表明，共載體系能顯著抑制腫瘤細胞的生長；體內(nèi)抑瘤實驗研究結果表明，共載體系與單載體系相比，能明顯抑制腫瘤的生長，且HE染色結果表明，對臟器基本沒有損傷作用，說明肺部給藥能有效提高藥物濃度，且降低毒副作用；體內(nèi)分布結果顯示，與靜脈給藥相比，采用肺部給藥的方式使得藥物載體系統(tǒng)在肺部沉積多且時間長；DOX在肺部組織聚集情況分析結果表明，經(jīng)肺部給藥后，DOX在腫瘤部位比在正常組織內(nèi)富集的多，說明藥物在腫瘤部位能很好地發(fā)揮作用，而對正常組織影響不大。 （2）以mPEG-NHS與OEI600按1：1的摩爾比反應，將mPEG接到OEI6上，之后以mPEG-OEI為引發(fā)劑，從而引發(fā)BLG-NCA開環(huán)聚合，得到mPEG-OEI-PBLG，通過脫保護得到氨基酸多臂共聚物（mPEG-OEI-PLG）。以mPEG-OEI-PLG為載體，分別復合DOX與絡合CDDP。體外釋放行為結果表明，在不同pH下，mPEG-OEI-PLG中的DOX釋放行為不同，尤其是在酸性條件下，釋放的較多；激光共聚焦結果顯示，不同于游離的小分子化療藥DOX（DOX通過滲透的方式進入細胞膜），納米載藥顆粒是通過內(nèi)吞的方式進入細胞膜的，這樣更能有效延長藥物的聚集時間。共載體系抑瘤效果評價表明，共載體系肺部圖片瘤明顯減少甚至消失，肺部重量明顯降低；HE染色結果表明，對其它臟器基本沒有損傷作用。且治療過程中的體重曲線表明，各個治療組的體重無差別，說明該給藥方式和藥物具有安全性；DOX和CDDP在體內(nèi)的分布情況結果顯示，尾靜脈給藥后，大部分藥物分布在肝臟、腎臟部位，藥物在肺部分布的量很少。24h后，大部分藥物被排出體外，而肺部給藥后，，大部分藥物沉積在肺部不斷的發(fā)揮作用，且沉積的時間比較長。7d后，肺部仍然能檢測到可見的熒光信號。藥物在肺部組織聚集情況分析表明，經(jīng)肺部給藥后，藥物和基因均在腫瘤部位比在正常組織內(nèi)富集的多。
【關鍵詞】：肺部給藥 高分子載體 化療藥 共傳遞 抗腫瘤
【學位授予單位】：吉林大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R943;R96
【目錄】：

• 中文摘要4-7
• Abstract7-15
• 第1章 緒論15-29
• 1.1 癌癥發(fā)展現(xiàn)狀15-16
• 1.2 肺部給藥研究現(xiàn)狀16-21
• 1.2.1 肺部生理結構17-18
• 1.2.2 肺部給藥系統(tǒng)的劑型分類18-19
• 1.2.3 肺部給藥劑型和裝置19-21
• 1.3 用于肺部給藥的藥物傳遞體系21-27
• 1.3.1 用于肺部給藥的化療藥21-25
• 1.3.2 阿霉素25-26
• 1.3.3 順鉑26-27
• 1.4 研究內(nèi)容和目的27-29
• 第2章 實驗試劑與器材29-33
• 2.1 試劑29-31
• 2.2 實驗儀器31-33
• 第3章 線性 mPEG-b-PLG-DOX-CDDP 的制備與抗腫瘤研究33-59
• 3.1 前言33-34
• 3.2 實驗部分34-39
• 3.2.1 材料的制備34-36
• 3.2.2 電位和粒徑的測試36
• 3.2.3 藥物的釋放36-37
• 3.2.4 內(nèi)吞測試37
• 3.2.5 細胞毒性測試37-38
• 3.2.6 動物實驗38-39
• 3.2.7 組織切片分析39
• 3.2.8 體內(nèi)分布39
• 3.3 結果與討論39-57
• 3.3.1 mPEG-b-PLG、mPEG-b-PLG-DOX-CDDP 的合成及核磁分析39-41
• 3.3.2 電位和粒徑測試41-42
• 3.3.3 體外藥物釋放結果分析42-44
• 3.3.4 細胞內(nèi)吞行為44-46
• 3.3.5 細胞毒性46-48
• 3.3.6 肺部給藥操作方法48-49
• 3.3.7 體重分析49-50
• 3.3.8 抗腫瘤效果分析50-54
• 3.3.9 體內(nèi)分布結果54-56
• 3.3.10 DOX 在肺部組織聚集情況分析56-57
• 3.4 本章小結57-59
• 第4章 超支化藥物共傳遞體系的制備及抗腫瘤研究59-83
• 4.1 前言59
• 4.2 實驗部分59-64
• 4.2.1 材料的制備59-61
• 4.2.2 電位和粒徑的測試61
• 4.2.3 藥物的釋放61-62
• 4.2.4 細胞內(nèi)吞測試62
• 4.2.5 細胞毒性測試62-63
• 4.2.6 動物實驗63
• 4.2.7 體內(nèi)分布63
• 4.2.8 DOX 在肺部組織聚集情況分析63-64
• 4.3 結果與討論64-81
• 4.3.1 mPEG-OEI-PLG-DOX-CDDP 的合成64-66
• 4.3.2 核磁分析66-67
• 4.3.3 電位和粒徑測試結果67-68
• 4.3.4 體外釋放結果分析68-70
• 4.3.5 細胞內(nèi)吞行為70-72
• 4.3.6 細胞毒性72-73
• 4.3.7 體重分析73-74
• 4.3.8 抗腫瘤效果分析74-77
• 4.3.9 體內(nèi)分布結果分析77-80
• 4.3.10 DOX 在肺部組織聚集情況分析80-81
• 4.4 本章小結81-83
• 第5章 全文結論與展望83-85
• 5.1 全文結論83
• 5.2 展望83-85
• 參考文獻85-96
• 致謝96-97
• 個人簡歷97-98
• 碩士期間取得的研究成果98

【參考文獻】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前2條

1 王燕英;蔡映云;;氣霧劑在呼吸系統(tǒng)疾病中的合理應用[J];藥學服務與研究;2008年02期

2 江榮高,王立青,劉衡,王春龍,潘衛(wèi)三;干粉吸入器及其進展[J];中國藥學雜志;2005年10期

  本文關鍵詞：用于肺部給藥的化療藥共傳遞體系的構建與抗腫瘤研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號：279968