本文關(guān)鍵詞：治療非小細(xì)胞肺癌藥物克唑替尼（Crizotinib）的合成，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：克唑替尼（Crizotinib）化學(xué)名3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]-5-[1-(哌啶-4-基）-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-胺，它是現(xiàn)在唯一治療間變性淋巴瘤激酶(ALK)陽性的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的基因靶向藥物�？诉蛱婺幔–rizotinib）在美國獲批上市的時間是2011年8月�？诉蛱婺岬淖饔冒悬c(diǎn)為ALK、肝細(xì)胞生長因子受體(c-Met，HGFR)和酪氨酸激酶受體(RON)，通過抑制ALK和c-Met磷酸化阻斷腫瘤細(xì)胞生長和存活。據(jù)資料顯示，腫瘤縮小的患者達(dá)90%，且耐受性較其他化療藥物小。 克唑替尼的初始合成路線一是3-羥基-2-硝基吡啶（化合物2）與（S）-取代苯乙醇（化合物3）在三苯基膦及DIAD條件下發(fā)生Mitsunobu反應(yīng)，再進(jìn)行硝基還原反應(yīng)，在鐵粉及酸性條件下還原成胺基，隨后在0℃冰水浴下乙腈作溶劑加入NBS進(jìn)行溴代，氨基Boc保護(hù)，后在二價鈀催化下與聯(lián)硼烷頻哪醇酯反應(yīng)并脫Boc保護(hù)，最后與4-碘代吡唑衍生物在鈀催化下發(fā)生Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)得到克唑替尼。該路線可對于終產(chǎn)物的吡唑環(huán)上的R基團(tuán)進(jìn)行變化，當(dāng)R基團(tuán)為哌啶環(huán)時合成的即為克唑替尼。改進(jìn)的合成路線二是2，6-二氯-3-氟-苯乙酮先經(jīng)還原反應(yīng)生成醇、再進(jìn)行Mistunobu反應(yīng)、還原反應(yīng)、NBS溴代反應(yīng)、手性拆分、Suzuki偶聯(lián)、最后脫Boc保護(hù)制得crizotinib；或者先將2，6-二氯-3-氟-苯乙酮還原、乙�；�，，再經(jīng)手性拆分、去乙�；玫�(1S)-1-(2，6-二氯-3-氟-苯基)乙醇，再經(jīng)Mitsunobu反應(yīng)、還原、NBS溴代、Suzuki偶聯(lián)、脫保護(hù)制得crizotinib。 克唑替尼的合成路線二與路線一不同之處是在Suzuki偶聯(lián)對反應(yīng)底物進(jìn)行了改變。將路線一的線性反應(yīng)變成了匯合的反應(yīng)，分別合成兩個重要的中間體化合物14和化合物6。首先是將化合物10在堿性條件下進(jìn)行磺�；〈磻�(yīng)后與4-碘代吡唑反應(yīng)后得到化合物13，在二價鈀催化下與雙聯(lián)頻哪醇硼酸酯反應(yīng)后得到化合物14。隨后按照路線一合成化合物6后與化合物14在鈀催化劑作用下發(fā)生Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)再脫保護(hù)得到終產(chǎn)物Crizotinib（化合物1）。 本文主要是參照合成路線二對其部分反應(yīng)條件進(jìn)行改進(jìn)，減少柱層析等復(fù)雜操作，并以較高的產(chǎn)率得到目標(biāo)產(chǎn)物crizotinib。對關(guān)鍵中間體化合物6的合成條件進(jìn)行了較細(xì)致的分析與研究，第一步：將3-羥基-2-硝基吡啶（化合物2）與（S）-取代苯乙醇化合物3在三苯基膦及DEAD催化條件下發(fā)生Mitsunobu反應(yīng)，96%收率得到化合物4；第二步：在鐵粉及鹽酸的還原條件下合成化合物5，避免使用毒性大、危險性高的鎳做催化劑，無需用氮?dú)獗Ｗo(hù)，反應(yīng)易操作；第三步：與液溴在冰醋酸溶劑中發(fā)生取代反應(yīng)得到重要中間體6，避免了文獻(xiàn)中反應(yīng)溫度-15~-10℃的苛刻要求，且簡化了后處理操作，產(chǎn)率相對較高。該路線能以三步共81%的高收率得到重要中間體6，反應(yīng)條件溫和，后處理也較簡單。
【關(guān)鍵詞】：克唑替尼 合成 非小細(xì)胞肺癌 EML4-ALK 靶向治療 間變性淋巴瘤激酶抑制劑
【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R914.5
【目錄】：

• 中文摘要4-6
• Abstract6-10
• 第1章 緒論10-28
• 1.1 非小細(xì)胞肺癌及其治療藥物10-15
• 1.1.1 非小細(xì)胞肺癌( NSCLC)發(fā)展現(xiàn)狀10
• 1.1.2 針對非小細(xì)胞肺癌的傳統(tǒng)細(xì)胞毒化學(xué)治療10-11
• 1.1.3 靶向基因治療現(xiàn)狀11-15
• 1.2 激酶（kinase）、c-MET 激酶及抑制劑介紹15-20
• 1.2.1 蛋白酪氨酸激酶(PTK)17
• 1.2.2 受體酪氨酸激酶 c-Met17-18
• 1.2.3 蛋白酪氨酸激酶抑制劑18-20
• 1.2.4 c-Met 激酶抑制劑20
• 1.3 克唑替尼（Crizotinib）背景介紹20-25
• 1.3.1 克唑替尼的的臨床前及臨床研究22-23
• 1.3.2 克唑替尼的藥理作用及藥動學(xué)特征23-25
• 1.4 現(xiàn)有克唑替尼（Crizotinib）合成路線總結(jié)25-27
• 1.4.1 已有克唑替尼的合成路線25-26
• 1.4.2 不同合成路線的優(yōu)缺點(diǎn)26-27
• 1.5 實(shí)驗(yàn)?zāi)康暮鸵饬x27-28
• 第二章 克唑替尼（Crizotinib）的合成28-39
• 2.1 實(shí)驗(yàn)路線選擇28-29
• 2.2 結(jié)果與討論29-35
• 2.2.1 關(guān)鍵中間體化合物 6 的合成29-32
• 2.2.2 終產(chǎn)物克唑替尼的合成路徑32-34
• 2.2.3 合成工藝的創(chuàng)新點(diǎn)34-35
• 2.3 小結(jié)35
• 2.4 實(shí)驗(yàn)部分35-39
• 2.4.1 儀器與試劑35-36
• 2.4.2 實(shí)驗(yàn)步驟36-39
• 參考文獻(xiàn)39-46
• 附圖46-48
• 作者簡介48-49
• 致謝49

【參考文獻(xiàn)】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前1條

1 陳益萍;陸舜;;晚期非小細(xì)胞肺癌靶向治療臨床研究新進(jìn)展[J];實(shí)用腫瘤雜志;2012年05期

  本文關(guān)鍵詞：治療非小細(xì)胞肺癌藥物克唑替尼（Crizotinib）的合成，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號：277310