本文關鍵詞：天然產物鬼臼毒素的衍生合成和活性篩選

  更多相關文章： 鬼臼毒素 抗腫瘤 多藥耐藥 化學合成 構效關系 先導化合物

【摘要】：目的:天然產物提取物鬼臼毒素有顯著的抗腫瘤療效,以鬼臼毒素為先導化合物的合成上市藥物如依托泊苷、替尼泊苷、以及磷酸依托泊苷在臨床中成為一線抗腫瘤藥物,但是其自身的胃腸道反應、骨髓抑制、水溶性差等副反應以及長期應用出現(xiàn)的耐藥性問題成為其廣泛應用的限制因素。因此針對以上問題,課題組以合成副作用毒性更低、抗多藥耐藥的高效抗腫瘤藥物為目的,合成新類型鬼臼毒素衍生物。內容:通過前期對鬼臼毒素的結構修飾我們發(fā)現(xiàn),鬼臼毒素C-4位連接氮原子與呋喃環(huán)有較高的抗腫瘤活性,但是出現(xiàn)了動物體內試驗代謝較快的問題,如何減緩體內代謝成為課題組的一大問題,而能否替換呋喃環(huán)為其他雜環(huán)或者電子等排體為設計思路之一,另外由于前期所引入片段多為極性較小,且酸性物質居多,符合多數(shù)合成案例,能否嘗試連接極性較大,且含堿性的基團成為本文的設計思路之一,克服鬼臼毒素耐藥性的問題也是需解決的重點問題,擬通過引入具有抗多藥耐藥上市藥物片段也是本論文采取的研究策略之一。方法:課題組結合國內外相關文獻報道結合科室對已合成的衍生物進行構效關系與藥理作用機制探究,以鬼臼毒素和4'-去甲表鬼臼毒素為先導化合物設計合成了四個系列共36個全新化合物,其中A系列化合物利用縮合反應及席夫堿反應的方法合成了含吲哚環(huán)以及呋喃環(huán)結構的鬼臼毒素衍生物;B系列化合物利用氨基酸保護、縮合反應等合成了含噻吩環(huán)、噻唑環(huán)等五元環(huán)狀結構的鬼臼毒素衍生物,C系列化合物利用CDI成脲反應合成了含有苯胺、芐胺以及相關取代基的鬼臼毒素衍生物,D系列化合物利用酸酐法等合成了含有鏈狀仲胺和環(huán)狀仲胺的脲類鬼臼毒素衍生物。用MTT比色法進行目標化合物體外腫瘤細胞篩選,以臨床上治療小細胞肺癌的一線化療藥依托泊苷作為陽性對照,篩選出比陽性藥活性更好的藥物,作為下一階段體內試驗的目標化合物。結果:總共設計合成了36個全新的鬼臼毒素衍生物,通過1H-NMR、13C-NMR、HR-ESI-MS對化合物進行表征,均未見文獻報道,通過體外腫瘤細胞藥理活性測試發(fā)現(xiàn)化合物A-4,A-7,B-2,C-1,C-2,C-4,D-4有更高的抑制腫瘤細胞生長的活性,具有進一步進行體內抗腫瘤試驗的潛力,化合物B-7,B-9,C-7與依托泊苷有著相當?shù)捏w外抑制腫瘤細胞增殖活性,具有進一步進行細胞毒性測試的需要。化合物A-3,A-7,C-3具有良好的水溶性和較高的活性且對耐藥的K562/A02細胞仍保持不錯的活性,具有進一步研究的前景。結論:本文所合成的36個全新的鬼臼毒素衍生物,其中活性較好的有A-4,A-7,B-2,C-1,C-2,C-4,D-4,提示這些所接結構片段如呋喃甲胺、氟取代芐胺以及噻吩甲酸的結構對抗腫瘤活性的提高有所幫助,且具有較好的水溶性,但其動物體內試驗仍需考察,化合物A-7具有對耐藥細胞一定的抑制增殖作用,其作用機制尚需研究,最后本文通過對構效關系進行系統(tǒng)總結,提出對鬼臼毒素改造的建議方向,從而合成出具有更高活性、靶向性兼顧抗多藥耐藥等優(yōu)點的化合物,為進一步合成出以鬼臼毒素為先導化合物的抗腫瘤藥物奠定基礎。
【關鍵詞】：鬼臼毒素 抗腫瘤 多藥耐藥 化學合成 構效關系 先導化合物
【學位授予單位】：天津醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R914.5
【目錄】：

• 中文摘要4-6
• Abstract6-10
• 縮略語/符號說明10-11
• 前言11-16
• 研究現(xiàn)狀、成果11-14
• 研究目的、方法14-16
• 一、化合物的結構設計16-20
• 1.1 目標化合物 A 系列的結構設計16-17
• 1.2 目標化合物 B 系列的結構設計17-18
• 1.3 目標化合物 C 系列的結構設計18
• 1.4 目標化合物 D 系列的結構設計18-20
• 二、目標化合物的合成20-48
• 2.1 化學實驗材料20-21
• 2.1.1 化學實驗原料、試劑20
• 2.1.2 化學實驗儀器20-21
• 2.2 合成路線及步驟21-33
• 2.2.1 中間體 4β-氨基-4-脫氧表鬼臼毒素的合成21-22
• 2.2.2 4β-氨基-4-脫氧-4'-去甲表鬼臼毒素的合成22
• 2.2.3 系列化合物B的合成路線22-27
• 2.2.4 系列化合物C的合成路線27-30
• 2.2.5 系列化合物D的合成路線30-33
• 2.3 化學結構解析33-48
• 三、目標化合物的藥理活性篩選48-50
• 3.1 藥理實驗材料和儀器48
• 3.2 藥理腫瘤細胞培養(yǎng)方法48-49
• 3.3 藥理體外細胞篩選活性方法49-50
• 四、結果50-60
• 4.1 目標化合物的編號、命名與結構式50-58
• 4.2 目標化合物體外細胞毒性58-60
• 五、討論60-74
• 5.1 化學合成方法的討論60-67
• 5.1.1 鬼臼毒素構型問題的討論60
• 5.1.2 兩性化合物合成中連接順序問題60-63
• 5.1.3 氨基的保護方法討論63
• 5.1.4 曼尼希反應路線討論63-66
• 5.1.5 脲類結構合成路線討論66-67
• 5.1.6 酰胺類化合物的合成方法討論67
• 5.2 目標化合物的構效關系討論67-74
• 5.2.1 A系列化合物的構效關系討論67-69
• 5.2.2 B系列化合物的構效關系討論69-70
• 5.2.3 C系列化合物的構效關系討論70-72
• 5.2.4 D系列化合物的構效關系討論72-74
• 結論74-75
• 參考文獻75-78
• 發(fā)表論文和參加科研情況說明78-79
• 附錄79-132
• 綜述 鬼臼毒素及其衍生物抗腫瘤作用的研究現(xiàn)狀及未來導向132-148
• 綜述參考文獻142-148
• 致謝148-149
• 個人簡歷149

【參考文獻】

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本文編號：890321