本文關(guān)鍵詞：硝呋莫司的長(zhǎng)期毒性及伴隨毒代動(dòng)力學(xué)研究

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【摘要】：硝呋莫司是由恒泰久康(天津)醫(yī)藥科技有限公司開(kāi)發(fā)的臨床上擬用于治療腫瘤的1.1類化學(xué)藥物。我們首先通過(guò)SD大鼠和Beagle犬口服硝呋莫司28天的長(zhǎng)期動(dòng)物毒性實(shí)驗(yàn),研究受試藥作用于動(dòng)物體內(nèi)所表現(xiàn)出來(lái)的血液學(xué)、組織病理學(xué)等指標(biāo),確定藥物的安全給藥劑量。同時(shí)通過(guò)初步的伴隨毒代動(dòng)力學(xué)研究,觀測(cè)候選藥物在超治療劑量下的體內(nèi)暴露狀況,加強(qiáng)藥物毒性預(yù)測(cè)的可靠性,為臨床使用提供重要指導(dǎo)。在SD大鼠,未見(jiàn)明顯毒性反應(yīng)劑量(NOEL)為25mg·kg-1; 75、150mg·kg-1劑量下出現(xiàn)毒性反應(yīng),主要毒性靶器官為雌鼠脾臟、雄鼠睪丸及附睪、神經(jīng)系統(tǒng),病變不可逆。毒代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果顯示,給藥4周,各劑量組在雌性SD大鼠體內(nèi)均有蓄積；中劑量組在雄性SD大鼠體內(nèi)有蓄積,低、高劑量組在雄性SD大鼠體內(nèi)均未見(jiàn)蓄積。各劑量組硝呋莫司暴露均比較充分,雌、雄性SD大鼠在高劑量組基本達(dá)到最大程度的暴露。并且硝呋莫司在雌、雄性SD大鼠體內(nèi)的暴露水平存在性別差異。在Beagle犬灌胃硝呋莫司28天反復(fù)給藥毒性試驗(yàn)及伴隨毒代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)中,雄性各劑量組的睪丸及附睪可見(jiàn)與給藥相關(guān)毒性病理改變,主要變現(xiàn)為睪丸萎縮、生精小管內(nèi)有脫落的精子細(xì)胞、無(wú)長(zhǎng)形精子,附睪管空,病變不可逆。毒代結(jié)果顯示,給藥4周,低、中劑量組在雌、雄Beagle犬體內(nèi)未見(jiàn)明顯蓄積,高劑量組在雌、雄性Beagle犬體內(nèi)有蓄積。各劑量組硝夫莫司暴露均比較充分,中、高劑量組雌、雄Beagle犬基本達(dá)到最大暴露,雌、雄Beagle犬暴露較為一致。
【關(guān)鍵詞】：硝呋莫司 SD大鼠 Beagle犬 長(zhǎng)期毒性 毒代動(dòng)力學(xué)
【學(xué)位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R965
【目錄】：

• 中文摘要6-7
• ABSTRACT7-8
• 前言8-11
• 第一部分 SD大鼠灌胃硝呋莫司28天長(zhǎng)期毒性及伴隨毒代動(dòng)力學(xué)研究11-57
• 第一章 SD大鼠灌胃硝呋莫司28天長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)11-36
• 1 試劑與儀器11-12
• 1.1 受試藥物11
• 1.2 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物11-12
• 1.3 實(shí)驗(yàn)儀器12
• 2 實(shí)驗(yàn)方法12-15
• 2.1 給藥方案12
• 2.2 檢測(cè)指標(biāo)的頻率及方法12-15
• 2.3 結(jié)果統(tǒng)計(jì)與分析15
• 3 結(jié)果與討論15-35
• 3.1 一般生理指標(biāo)觀察15-17
• 3.2 臨床病理學(xué)檢查17-27
• 3.3 組織病理學(xué)檢查27-35
• 4 結(jié)論35-36
• 第二章 SD大鼠灌胃硝呋莫司的伴隨毒代動(dòng)力學(xué)研究36-57
• 第一節(jié) LC-MS/MS法測(cè)定SD大鼠血漿中硝呋莫司的方法建立與方法學(xué)驗(yàn)證36-49
• 1 試劑與儀器36-37
• 1.1 受試藥物36
• 1.2 內(nèi)標(biāo)36
• 1.3 實(shí)驗(yàn)儀器36
• 1.4 其它試劑36-37
• 2 實(shí)驗(yàn)方法37-40
• 2.1 測(cè)定方法37-38
• 2.2 血漿樣品制備方法38
• 2.3 測(cè)定用溶液配制38
• 2.4 方法學(xué)驗(yàn)證用樣品38-39
• 2.5 結(jié)果統(tǒng)計(jì)與分析39-40
• 3 結(jié)果與討論40-48
• 3.1 特異性考察40-41
• 3.2 標(biāo)準(zhǔn)曲線及線性范圍41-43
• 3.3 精密度與準(zhǔn)確度43-45
• 3.4 提取回收率考察45-46
• 3.5 穩(wěn)定性考察46-48
• 4 結(jié)論48-49
• 第二節(jié) SD大鼠灌胃硝呋莫司28天反復(fù)給藥伴隨毒代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)49-57
• 1 試劑與儀器49
• 2 實(shí)驗(yàn)方法49-50
• 2.1 毒代樣品采集49
• 2.2 樣品分析49
• 2.3 結(jié)果統(tǒng)計(jì)與分析49-50
• 3 結(jié)果與討論50-56
• 3.1 各階段毒代參數(shù)50-55
• 3.2 硝呋莫司在雌性SD大鼠體內(nèi)的毒代動(dòng)力學(xué)55-56
• 3.3 硝呋莫司在雄性SD大鼠體內(nèi)的毒代動(dòng)力學(xué)56
• 3.4 雌、雄SD大鼠體內(nèi)的暴露比較56
• 4 結(jié)論56-57
• 第二部分 Beagle犬灌胃硝呋莫司28天長(zhǎng)期毒性及伴隨毒代動(dòng)力學(xué)研究57-83
• 第一章 Beagle犬灌胃硝呋莫司28天長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)57-67
• 1 試劑與儀器57-58
• 1.2 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物57-58
• 1.3 實(shí)驗(yàn)儀器58
• 2 實(shí)驗(yàn)方法58-59
• 2.1 給藥方案58
• 2.2 檢測(cè)指標(biāo)的頻率及方法58-59
• 2.3 結(jié)果統(tǒng)計(jì)與分析59
• 3 結(jié)果與討論59-66
• 3.1 一般生理指標(biāo)觀察59-60
• 3.2 臨床病理學(xué)檢查60-65
• 3.3 組織病理學(xué)檢查65-66
• 4 結(jié)論66-67
• 第二章 Beagle犬灌胃硝呋莫司的伴隨毒代動(dòng)力學(xué)研究67-83
• 第一節(jié) LC-MS/MS法測(cè)定Beagle犬血漿中硝呋莫司的方法建立與方法學(xué)驗(yàn)證67-75
• 1 試劑與儀器67
• 2 實(shí)驗(yàn)方法67-68
• 2.1 測(cè)定方法67-68
• 2.2 血漿樣品制備方法68
• 2.3 測(cè)定用溶液配制68
• 2.4 方法學(xué)驗(yàn)證用樣品68
• 2.5 結(jié)果統(tǒng)計(jì)與分析68
• 3 結(jié)果與討論68-74
• 3.1 特異性考察68-69
• 3.2 標(biāo)準(zhǔn)曲線及線性范圍69-70
• 3.3 精密度與準(zhǔn)確度70-72
• 3.4 提取回收率考察72-73
• 3.5 穩(wěn)定性考察73-74
• 4 結(jié)論74-75
• 第二節(jié) Beagle犬灌胃硝呋莫司28天反復(fù)給藥伴隨毒代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)75-83
• 1 試劑與儀器75
• 2 實(shí)驗(yàn)方法75-76
• 2.1 毒代樣品采集75
• 2.2 樣品分析75
• 2.3 結(jié)果統(tǒng)計(jì)與分析75-76
• 3 結(jié)果與討論76-82
• 3.1 各階段毒代參數(shù)76-80
• 3.2 硝呋莫司在雌性Beagle犬體內(nèi)的毒代動(dòng)力學(xué)80-81
• 3.3 硝呋莫司在雄性Beagle犬體內(nèi)的毒代動(dòng)力學(xué)81-82
• 3.4 雌、雄Beagle犬體內(nèi)的暴露比較82
• 4 結(jié)論82-83
• 總結(jié)83-84
• 參考文獻(xiàn)84-86
• 致謝86-87

【參考文獻(xiàn)】

中國(guó)碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前2條

1 夏菲;新一代重組人粒細(xì)胞集落刺激因子對(duì)大鼠的長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2011年

2 張宏濤;抗癡呆化合物9714的比格犬長(zhǎng)期毒性、伴隨毒代動(dòng)力學(xué)及毒理基因組學(xué)研究[D];吉林大學(xué);2004年

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本文編號(hào)：886615