本文關(guān)鍵詞：鹽酸他噴他多緩釋片的研究

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【摘要】：他噴他多(tapentadol)是2003年德國Gruenenthal公司成功研發(fā)出的新分子化合物,是具有雙重作用機制的新型中樞鎮(zhèn)痛藥,既可激動μ-阿片受體又可抑制去甲腎上腺素的再攝取作用,這種獨特的雙重機制產(chǎn)生了“阿片節(jié)約效應(yīng)”。多項臨床研究表明,相比于非甾體類抗炎藥(NSAIDs)與經(jīng)典阿片類止痛藥,他噴他多可有效鎮(zhèn)痛并降低患者胃腸道耐受性,改善藥物因不良反應(yīng)引起的治療終止,且藥物的濫用性與戒斷癥狀并不會有明顯增加,使患者的依從性與生活質(zhì)量有一定改善,成為阿片類藥物史上的一個重大改進。2011年,鹽酸他噴他多緩釋片經(jīng)美國FDA批準上市,臨床用于緩解成人中樞神經(jīng)系統(tǒng)的中至重度的慢性疼痛,此后在歐洲國家上市銷售。目前,國內(nèi)還未有該藥的進口制劑上市。慢性疼痛患者一般用藥周期長,使用普通制劑治療,患者需多次用藥,血藥濃度波動大且依從性較差,安全指數(shù)低。制備為緩控釋制劑可大大減少患者用藥次數(shù),增加患者順應(yīng)性,提高藥物的臨床療效。本文以鹽酸他噴他多作為模型藥物,羥丙甲基纖維素(HPMC)與羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)作為混合骨架材料制備為12h的親水凝膠骨架片。本論文對鹽酸他噴他多的基本理化性質(zhì)、異構(gòu)體轉(zhuǎn)變,鹽酸他噴他多緩釋片的處方工藝、釋藥機理、質(zhì)量標準與初步穩(wěn)定性進行了系統(tǒng)的研究。首先,參考相關(guān)文獻,建立了紫外分析方法測定鹽酸他噴他多緩釋片體外釋放度,建立了高效液相色譜法,用于測定鹽酸他噴他多緩釋片的含量、有關(guān)物質(zhì),以上方法均經(jīng)過方法學驗證,方法準確可靠,快捷方便,適用于本研究的各項分析要求。考察了鹽酸他噴他多在不同pH介質(zhì)中的平衡溶解度,結(jié)果顯示,鹽酸他噴他多在pH6.8的磷酸鹽緩沖液中溶解度最大。其次,對鹽酸他噴他多異構(gòu)體進行了重點研究,建立了高效液相色譜法測定鹽酸他噴他多的異構(gòu)體含量,考察了制備過程中各種條件(如粉碎、溫度、濕度等)及原輔料相容性試驗中異構(gòu)體含量的變化,結(jié)果顯示,鹽酸他噴他多異構(gòu)體在制備條件下不易相互轉(zhuǎn)變,較為穩(wěn)定。原輔料相容性試驗結(jié)果表明,鹽酸他噴他多異構(gòu)體及有關(guān)物質(zhì)與零時相比均無明顯變化,原料與其他惰性輔料相容性良好,為藥物的處方設(shè)計奠定了基礎(chǔ)。在緩釋片制備中,懫用濕法制粒壓片法,通過單因素考察和L9(34)正交設(shè)計試驗優(yōu)化緩釋片處方,以12h內(nèi)各控釋點的累積釋放度為考察指標,以相似因子f2法對釋藥曲線進行相似性評價,以綜合評分法對處方進行優(yōu)化,并對影響其釋放的工藝因素進行了考察,通過數(shù)學模型對鹽酸他噴他多緩釋片的釋藥機理進行了初步探討。結(jié)果最優(yōu)處方以HPMC K15M和CMC-Na作為混合骨架材料,質(zhì)量分數(shù)各占總質(zhì)量的40%和12%,乳糖作為致孔劑,質(zhì)量分數(shù)占總質(zhì)量的12%,微晶纖維素為填充劑,質(zhì)量分數(shù)占總質(zhì)量的11%。以最優(yōu)處方制備的3批鹽酸他噴他多緩釋片重現(xiàn)性與均一性良好,其釋放規(guī)律符合Ritger-Peppas方程曲線,釋藥機制為藥物擴散和骨架溶蝕協(xié)同作用。最后,在制劑學研究基礎(chǔ)上,對鹽酸他噴他多緩釋片進行了質(zhì)量標準的初步研究,擬定了質(zhì)量標準草案,能較好地控制鹽酸他噴他多緩釋片的質(zhì)量,鹽酸他噴他多緩釋片的初步穩(wěn)定性試驗結(jié)果表明,其對光、熱、濕條件穩(wěn)定,性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、異構(gòu)體和釋放度均符合規(guī)定。
【關(guān)鍵詞】：鹽酸他噴他多 鎮(zhèn)痛 釋放度 釋藥機理 質(zhì)量標準 穩(wěn)定性
【學位授予單位】：安徽中醫(yī)藥大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R943
【目錄】：

• 中文摘要10-12
• Abstract12-15
• 英文縮略詞表15-16
• 前言16-22
• 1 疼痛及鎮(zhèn)痛藥物概述16-18
• 1.1 疼痛概述16
• 1.2 鎮(zhèn)痛藥物的研究16-17
• 1.3 阿片類藥物的臨床優(yōu)勢17
• 1.4 新型鎮(zhèn)痛藥的開發(fā)背景17-18
• 2 鹽酸他噴他多概述18-20
• 2.1 理化性質(zhì)18-19
• 2.2 作用機制及特點19
• 2.3 臨床應(yīng)用及特點19-20
• 3 課題設(shè)計思路20-21
• 4 擬解決的關(guān)鍵問題21-22
• 第一章 鹽酸他噴他多緩釋片處方前研究22-36
• 1 儀器與試藥22-23
• 1.1 儀器22
• 1.2 藥品試劑22-23
• 2 方法與結(jié)果23-35
• 2.1 平衡溶解度測定23-24
• 2.2 體外釋放度測定方法的建立24-29
• 2.2.1 紫外吸收波長的選擇24-25
• 2.2.2 標準曲線的制備25-26
• 2.2.3 精密度試驗26
• 2.2.4 穩(wěn)定性試驗26-27
• 2.2.5 重復(fù)性試驗27
• 2.2.6 回收率27-28
• 2.2.7 釋放度測定及相似性評價方法28-29
• 2.3 含量測定方法建立29-34
• 2.3.1 色譜條件及系統(tǒng)適應(yīng)性29
• 2.3.2 輔料干擾29-30
• 2.3.3 標準曲線30-31
• 2.3.4 溶液穩(wěn)定性31
• 2.3.5 重復(fù)性試驗31-32
• 2.3.6 中間精密度32-33
• 2.3.7 回收率試驗33-34
• 2.3.8 HPLC含量測定方法的建立34
• 2.4 有關(guān)物質(zhì)測定方法建立34-35
• 3 討論與小結(jié)35-36
• 第二章 鹽酸他噴他多緩釋片異構(gòu)體研究36-54
• 1 儀器與試藥36-37
• 1.1 儀器36
• 1.2 藥品試劑36-37
• 2 方法與結(jié)果37-52
• 2.1 異構(gòu)體測定方法建立37-44
• 2.1.1 色譜條件37
• 2.1.2 破壞性試驗37-39
• 2.1.3 輔料干擾試驗39-40
• 2.1.4 溶液穩(wěn)定性40
• 2.1.5 重復(fù)性40-41
• 2.1.6 中間精密度41
• 2.1.7 準確度41-43
• 2.1.8 異構(gòu)體測定方法43-44
• 2.2 鹽酸他噴他多異構(gòu)體互變研究44-52
• 2.2.1 制備過程對異構(gòu)體影響45-49
• 2.2.2 釋放介質(zhì)對異構(gòu)體影響49-50
• 2.2.3 輔料對異構(gòu)體影響50-52
• 3 討論與小結(jié)52-54
• 第三章 鹽酸他噴他多緩釋片的制備與工藝研究54-76
• 1 儀器與試藥54-55
• 1.1 儀器54
• 1.2 藥品試劑54-55
• 2 方法與結(jié)果55-74
• 2.1 劑型的選擇55
• 2.2 規(guī)格的選擇55
• 2.3 骨架材料的選擇55
• 2.4 鹽酸他噴他多緩釋片的制備55-56
• 2.4.1 制粒方法55
• 2.4.2 制備工藝55-56
• 2.5 處方篩選56-64
• 2.5.1 不同規(guī)格HPMC對釋放影響56
• 2.5.2 HPMC用量的選擇56-57
• 2.5.3 CMC-Na用量的選擇57-58
• 2.5.4 乳糖用量的選擇58-59
• 2.5.5 填充劑選擇59
• 2.5.6 潤滑劑選擇59-60
• 2.5.7 片劑硬度的影響60-61
• 2.5.8 潤濕劑的影響61-62
• 2.5.9 主藥粒度對釋放的影響62-63
• 2.5.10 助流劑用量考察63-64
• 2.6 正交設(shè)計及處方優(yōu)化64-65
• 2.7 包衣的影響65-66
• 2.8 轉(zhuǎn)速的影響66-67
• 2.9 工藝流程67-68
• 2.10 重現(xiàn)性與均一性68-71
• 2.11 釋藥機理研究71-74
• 2.11.1 釋藥模型擬合71-72
• 2.11.2 釋藥機理解析72-74
• 3 討論與小結(jié)74-76
• 第四章 鹽酸他噴他多緩釋片的質(zhì)量評價與初步穩(wěn)定性考察76-86
• 1 儀器與試藥76-77
• 1.1 儀器76
• 1.2 藥品試劑76-77
• 2 方法與結(jié)果77-84
• 2.1 質(zhì)量標準研究77-79
• 2.1.1 性狀77
• 2.1.2 鑒別77
• 2.1.3 釋放度77-78
• 2.1.4 含量78
• 2.1.5 有關(guān)物質(zhì)78-79
• 2.1.6 異構(gòu)體79
• 2.2 初步穩(wěn)定性考察79-84
• 2.2.1 影響因素實驗79-82
• 2.2.2 加速試驗82-84
• 3 討論與小結(jié)84-86
• 第五章 總結(jié)與展望86-89
• 1 全文總結(jié)86-87
• 2 創(chuàng)新點87
• 3 存在的問題與展望87-89
• 參考文獻89-93
• 綜述93-107
• 參考文獻103-107
• 個人簡歷107
• 攻讀學位期間發(fā)表論文情況107-108
• 致謝108

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本文編號：886054