本文關鍵詞：Tosedostat的工藝研究和新型氨肽酶N抑制劑的設計、合成及初步活性研究

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【摘要】：惡性腫瘤是目前威脅人類健康的疾病之一,近年來惡性腫瘤的發(fā)病率及死亡率不斷升高,給腫瘤的治療帶來了巨大威脅。通過放療、化療等手段可以殺死大部分癌細胞,但是無法徹底治愈癌癥,與此同時腫瘤易復發(fā)轉移的特點也是腫瘤治療的一大難題。腫瘤干細胞的發(fā)現(xiàn)為腫瘤的治療提供了新的思路。腫瘤干細胞被認為是腫瘤易復發(fā)、轉移的主要原因,所以腫瘤干細胞成為癌癥治療的新熱點之一。氨肽酶N(APN/CD13)目前已被證實是腫瘤干細胞表面標記物。APN是一個鋅離子依賴型膜表面酶,屬于金屬蛋白酶M1家族。人APN廣泛存在于許多的組織和細胞中,包括內皮細胞、肝細胞、成纖維細胞以及一些免疫細胞,研究報道,APN的主要生理作用包括參與信號轉導、促進血管生成、增強腫瘤侵襲和促進腫瘤增殖等。因此APN成為目前抗腫瘤藥物研發(fā)領域的熱門靶點。APN催化中心的鋅離子與抑制劑中的鋅離子螯合基團螯合,可產生對APN的抑制作用,從而發(fā)揮生物活性。目前研究較為廣泛的鋅離子螯合基團包括鄰苯二胺、異羥肟酸等,其中異羥肟酸是一種比較強效的鋅離子螯合基團。本課題主要對異羥肟酸類APN抑制劑進行研究,分兩部分進行介紹。第一部分是對臨床上的APN抑制劑tosedostat的工藝進行研究。目前,文獻報道的tosedostat的合成路線主要有兩條,我們對這兩條路線進行改進,并對改進后的路線進行了工藝條件的優(yōu)化。改進之后,可以通過更簡單的方法分離純化中間體和異構體,并最終得到光學純的產物。第二部分是設計合成了9個新型異羥肟酸類APN抑制劑,其結構皆經過NMR確證。同時對這9個化合物進行初步的生物活性研究。結果顯示,多數(shù)化合物表現(xiàn)出了對APN的抑制作用。其中化合物DYZ展現(xiàn)了較好的抑酶活性,其抑酶活性接近對照藥bestatain的抑酶活性。
【關鍵詞】：異羥肟酸 氨肽酶N 抑制劑 工藝優(yōu)化 活性研究
【學位授予單位】：山東大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R914
【目錄】：

• 摘要10-12
• ABSTRACT12-14
• 符號說明14-16
• 第一章 前言16-29
• 1.1 APN/CD1316-22
• 1.1.1 APN的結構16-18
• 1.1.2 APN的生物學功能18-19
• 1.1.2.1 APN與血壓調節(jié)18
• 1.1.2.2 APN與信號轉導18
• 1.1.2.3 APN與免疫調節(jié)18-19
• 1.1.3 APN與腫瘤19-21
• 1.1.3.1 APN與腫瘤血管生成19
• 1.1.3.2 APN與腫瘤侵襲與轉移19-20
• 1.1.3.3 APN與腫瘤干細胞20-21
• 1.1.4 APN抑制劑21-22
• 1.2 托舍多特(tosedostat)22-29
• 1.2.1 托舍多特的理化性質23
• 1.2.2 托舍多特的臨床研究23-24
• 1.2.3 托舍多特的藥物聯(lián)用24-25
• 1.2.3.1 托舍多特與阿糖胞苷或地西他濱聯(lián)用24
• 1.2.3.2 托舍多特與HDAC抑制劑聯(lián)用24-25
• 1.2.4 托舍多特的合成25-29
• 1.2.4.1 托舍多特逆合成分析25-26
• 1.2.4.2 合成路線126-27
• 1.2.4.3 合成路線227-29
• 第二章 tosedostat合成工藝研究29-40
• 2.1 合成路線設計及改進思路29
• 2.2 實驗材料29
• 2.3 路線3合成工藝研究29-32
• 2.3.1 合成路線29-30
• 2.3.2 實驗步驟30-32
• 2.3.3 實驗結果及討論32
• 2.4 路線4合成工藝研究32-35
• 2.4.1 合成路線33
• 2.4.2 實驗步驟33-35
• 2.4.3 實驗結果及討論35
• 2.5 路線4工藝條件的改進35-39
• 2.5.1 a反應工藝優(yōu)化35-36
• 2.5.2 b反應工藝優(yōu)化36-37
• 2.5.3 c反應工藝優(yōu)化37
• 2.5.4 d反應工藝優(yōu)化37
• 2.5.5 f反應工藝優(yōu)化37-38
• 2.5.6 g反應工藝優(yōu)化38
• 2.5.7 h反應工藝優(yōu)化38
• 2.5.8 i反應工藝優(yōu)化38
• 2.5.9 j反應工藝優(yōu)化38-39
• 2.5.10 k反應工藝優(yōu)化39
• 2.6 小結39-40
• 第三章 APN/CD13抑制劑的設計與合成40-56
• 3.1 APN/CD13抑制劑的設計思路40-43
• 3.2 合成路線分析43-46
• 3.2.1 化合物tose-HU的合成路線43
• 3.2.2 化合物DYZ的合成路線43-44
• 3.2.3 D系列化合物的逆向合成分析及合成路線44-46
• 3.3 目標化合物的合成46-56
• 第四章 目標化合物的生物活性評價56-61
• 4.1 氨肽酶N體外抑制活性實驗56-61
• 4.1.1 實驗原理56
• 4.1.2 實驗材料和方法56-57
• 4.1.3 實驗結果與討論57-61
• 第五章 總結與展望61-62
• 參考文獻62-68
• 致謝68-69
• 附錄69-100
• 攻讀學位期間發(fā)表的學術論文100-101
• 學位論文評閱及答辯情況表101

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中國碩士學位論文全文數(shù)據(jù)庫 前1條

1 丁永正;Tosedostat的工藝研究和新型氨肽酶N抑制劑的設計、合成及初步活性研究[D];山東大學;2016年

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本文編號：878764