本文關鍵詞：鹽酸厄洛替尼的合成及工藝優(yōu)化

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【摘要】：近20年來,全球癌癥病人的數(shù)量日漸增多,如何預防和治療癌癥引起了醫(yī)藥界科學家們的關注。隨著腫瘤學、病理學等學科的發(fā)展,腫瘤發(fā)生的機理得以闡明,調控細胞內的信號傳導通路成為抗腫瘤研究的新思路。表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)是人表皮生長因子受體(human epidermal growth factor receptor, HER)家族中的一員,是近幾年來抗腫瘤研究的熱點。迄今為止,人們已經開發(fā)了多種阻斷HER信號的策略,其中單克隆抗體能夠阻斷HER受體細胞外區(qū)域與其配體結合；酪氨酸激酶抑制劑能夠抑制HER受體細胞內蛋白激酶的活性。目前已有數(shù)個單克隆抗體(cetuximab, trastuzumab等)與酪氨酸激酶抑制劑(gefitinib, erlotinib, lapatinib等)上市,通過阻斷HER信號達到腫瘤治療的目的。鹽酸厄洛替尼(erlotinib hydrochloride)是EGFR酪氨酸激酶抑制劑,臨床上用于既往接受過至少一個化療方案失敗后的局部晚期或轉移的非小細胞肺癌(Non-small cell lung cancer, NSCLC)的三線治療。該論文以2-氨基-4,5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯鹽酸鹽為原料,縮合成環(huán),氯代后和間氨基苯乙炔反應生成鹽酸厄洛替尼粗品,然后經過精制得到鹽酸厄洛替尼精制品。該工藝路線反應條件溫和,收率高,不使用一類試劑及其它對環(huán)境和操作人員易產生危害的試劑,副產物少,后處理簡單,易于進行工業(yè)化生產。該論文對選定的合成路線進行了工藝驗證,并對合成工藝條件進行優(yōu)化。合成工藝中涉及的中間體的結構都經過質譜,核磁共振氫譜的確證。該合成工藝路線所得到的鹽酸厄洛替尼精制品經高效液相色譜(highperformance liquid chromatography, HPLC)測定純度高達99.8%,且最大單雜小于0.1%。厄洛替尼的化學結構通過紫外可見吸收光譜(ultraviolet-visible spectrophotometry, UV)、紅外吸收光譜(infrared spectrophotometry, IR)、核磁共振譜(nuclear magnetic resonance, NMR)、高分辨質譜(high resolution mass spectrum, HRMS)進行確證,且X-射線粉末衍射(x-ray powder diffraction, XRPD)顯示該工藝制備的鹽酸厄洛替尼為結晶型固體。此外,論文對鹽酸厄洛替尼的外觀性狀,引濕性,干燥失重,熔點,HPLC純度等部分理化性質進行了測定。
【關鍵詞】：EGFR 鹽酸厄洛替尼 結構確證 理化性質
【學位授予單位】：山東大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R914.5
【目錄】：

• 中文摘要8-10
• ABSTRACT10-12
• 符號說明12-13
• 第一章 前言13-23
• 1. 概述13-20
• 1.1 HER家族簡介13-17
• 1.2 HER家族的信號轉導通路17-18
• 1.3 酪氨酸激酶抑制劑18-20
• 2. 非小細胞肺癌20-23
• 2.1 非小細胞肺癌與EGFR20-21
• 2.2 非小細胞肺癌的治療21-23
• 第二章 鹽酸厄洛替尼簡介23-27
• 1. 概述23-24
• 2. 厄洛替尼合成路線24-27
• 2.1 文獻報道的合成路線24-25
• 2.2 擬定的合成路線25-27
• 第三章 鹽酸厄洛替尼的合成27-44
• 1. 概述27
• 2. 實驗部分27-41
• 2.1 試劑規(guī)格及來源27-28
• 2.2 合成路線28-29
• 2.3 合成步驟29-35
• 2.4 合成工藝優(yōu)化35-40
• 2.5 制備工藝放大40-41
• 3. 合成實驗討論41-44
• 第四章 鹽酸厄洛替尼結構確證44-66
• 1. 概述44
• 2. 鹽酸厄洛替尼精制品制備44-45
• 2.1 厄洛替尼精制品純度測定44-45
• 3. 鹽酸厄洛替尼的結構確證45-66
• 3.1 紅外吸收光譜45-47
• 3.2 紫外吸收光譜47
• 3.3 核磁共振氫譜(~1H-NMR,~1H-~1H COSY)47-53
• 3.4 核磁共振碳譜(~(13)C-NMR,DEPT,C-H COSY)53-63
• 3.5 高分辨質譜63-64
• 3.6 粉末X-射線衍射64
• 3.7 綜合解析64-65
• 3.8 結論65-66
• 第五章 鹽酸厄洛替尼部分理化性質測定66-71
• 1. 鹽酸厄洛替尼的理化性質測定66-71
• 1.1 外觀性狀66
• 1.2 引濕性66-67
• 1.3 熔點67
• 1.4 干燥失重67-68
• 1.5 HPLC純度68-71
• 參考文獻71-82
• 致謝82-83
• 攻讀學位期間發(fā)表的學術論文及成果目錄83-84
• 附錄中間體的1H-NMR及MS譜84-92
• 學位論文評閱及答辯情況表92

【參考文獻】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前1條

1 曹川;戴霞;李世榮;;生長因子受體酪氨酸激酶的結構與功能[J];現(xiàn)代生物醫(yī)學進展;2008年05期

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本文編號：838261