本文關(guān)鍵詞：卡絡(luò)磺鈉注射液質(zhì)量及其新型凝膠劑的研究

  更多相關(guān)文章： 卡絡(luò)磺鈉 溫敏原位凝膠 泊洛沙姆 不溶性微粒 緩釋制劑 生物利用度

【摘要】：卡絡(luò)磺鈉(Carbazochrome sodium sulfonate)是新一代的腎上腺素腙衍生物止血藥,其主要成分是腎上腺色素縮氨脲磺酸鈉[1]。常用于因毛細(xì)血管通透性增加而引起的多種出血癥狀,如泌尿系統(tǒng)、呼吸道、上消化道和婦科疾病出血[2],尤其對于泌尿系統(tǒng)的出血癥狀療效顯著[3],也可用于外傷及手術(shù)出血[4]。但卡絡(luò)磺鈉注射液穩(wěn)定性差,藥物釋放快,需要多次給藥,進(jìn)而增加藥物不良反應(yīng)發(fā)生的機(jī)率,限制了其臨床廣泛運(yùn)用。原位凝膠給藥系統(tǒng)作為一種新型給藥系統(tǒng),可以有效地延長藥物在用藥部位的滯留時間,達(dá)到緩慢釋放的目的,提高生物利用度。研究注射用卡絡(luò)磺鈉原位凝膠給藥系統(tǒng)有其現(xiàn)實(shí)意義。目的:本研究以卡絡(luò)磺鈉為模型藥物,對原有卡絡(luò)磺鈉氯化鈉注射液的處方工藝進(jìn)行優(yōu)化,進(jìn)而探討其注射液中不溶性微粒增多的原因;同時,研究注射用卡絡(luò)磺鈉溫敏凝膠的處方和制備工藝,并對其體外釋放度和體內(nèi)藥動學(xué)進(jìn)行考察,以研制出一種安全有效、穩(wěn)定性良好的注射用卡絡(luò)磺鈉制劑。方法:構(gòu)建卡絡(luò)磺鈉的HPLC定量分析方法,并對其基本理化性質(zhì)進(jìn)行考察;采用冷溶法制備卡絡(luò)磺鈉溫敏凝膠,在單因素考察的基礎(chǔ)上,以膠凝溫度、膠凝時間和凝膠粘度作為評價指標(biāo),采用Box-Behnken響應(yīng)面設(shè)計(jì)法優(yōu)化處方,并對最優(yōu)處方進(jìn)行處方驗(yàn)證;選用透析袋法和無膜溶出法測定凝膠的體外釋放百分率,并通過方程擬合分析其體外釋藥動力學(xué);以外觀形態(tài)、藥物含量、有關(guān)物質(zhì)和不溶性微粒數(shù)量等為評價指標(biāo),優(yōu)化卡絡(luò)磺鈉氯化鈉注射液的處方工藝,并對其已知雜質(zhì)卡巴克洛的含量和不溶性微粒數(shù)量進(jìn)行相關(guān)性分析;以家兔為實(shí)驗(yàn)動物,隨機(jī)分為兩組,分別給予卡絡(luò)磺鈉注射液(對照組)和卡絡(luò)磺鈉溫敏凝膠(實(shí)驗(yàn)組)。采用HPLC法測定家兔血漿樣品中卡絡(luò)磺鈉的濃度,研究家兔體內(nèi)藥動學(xué)特征并評價卡絡(luò)磺鈉溫敏凝膠的生物利用度。結(jié)果:(1)卡絡(luò)磺鈉在水和生理鹽水中的平衡溶解度分別為22.77 mg·m L-1和7.58mg·m L-1,說明其在生理鹽水中的溶解度明顯小于在水中的溶解度,并且溶液溫度會影響藥物在介質(zhì)中的平衡溶解度。高溫試驗(yàn)證實(shí)高溫加熱會影響卡絡(luò)磺鈉的藥物穩(wěn)定性,隨著時間和溫度的增加,卡絡(luò)磺鈉的有關(guān)物質(zhì)會逐漸增多。(2)通過單因素試驗(yàn)和正交試驗(yàn)優(yōu)化卡絡(luò)磺鈉氯化鈉注射液的處方工藝,證實(shí)抗氧劑的種類、藥液的酸堿性和滅菌工藝等因素均對注射液中不溶性微粒的數(shù)量產(chǎn)生影響。加速試驗(yàn)結(jié)果表明,雜質(zhì)卡巴克洛的存在與不溶性微粒數(shù)量的增多呈正相關(guān)關(guān)系。(3)Box-Behnken響應(yīng)面設(shè)計(jì)法得到卡絡(luò)磺鈉溫敏凝膠的優(yōu)化處方為18.12%P407+5.02%P188+0.24%SA+0.046%CSS,在該處方下,制劑的膠凝溫度為36.5℃。(4)透析袋法測定累積釋放率,結(jié)果與注射液相比,將卡絡(luò)磺鈉制成原位凝膠后,可使藥物緩慢釋放,在24h基本釋放完全,無突釋現(xiàn)象。無膜溶出法考察其體外釋藥動力學(xué),通過方程擬合結(jié)果,證實(shí)卡絡(luò)磺鈉溫敏凝膠的藥物釋放為非Fick擴(kuò)散,是藥物釋放與載體溶蝕共同作用的結(jié)果。(5)體內(nèi)藥動學(xué)研究中,經(jīng)統(tǒng)計(jì)矩的非房室模型擬合分析結(jié)果表明,凝膠劑組的最大血藥濃度明顯低于普通注射液組,可有效降低其毒副作用發(fā)生的幾率,且凝膠在體內(nèi)的滯留時間明顯延長,能長時間發(fā)揮療效,提高藥物的生物利用度。結(jié)論:在對原有卡絡(luò)磺鈉氯化鈉注射液處方工藝優(yōu)化的同時,制備了注射用卡絡(luò)磺鈉溫敏凝膠,自制的凝膠制劑穩(wěn)定性良好,釋藥緩慢,可以明顯延長藥物的滯留時間,從而提高其生物利用度。
【關(guān)鍵詞】：卡絡(luò)磺鈉 溫敏原位凝膠 泊洛沙姆 不溶性微粒 緩釋制劑 生物利用度
【學(xué)位授予單位】：安徽中醫(yī)藥大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R943
【目錄】：

• 中文摘要9-11
• ABSTRACT11-14
• 英文縮略詞表14-15
• 前言15-20
• 第一章 卡絡(luò)磺鈉的處方前研究20-29
• 1 儀器與試藥20
• 1.1 儀器20
• 1.2 試藥20
• 2 方法與結(jié)果20-27
• 2.1 分析方法學(xué)的建立20-24
• 2.1.1 檢測波長的確定20-21
• 2.1.2 色譜條件21
• 2.1.3 系統(tǒng)適用性試驗(yàn)21-22
• 2.1.4 線性關(guān)系的考察22-23
• 2.1.5 精密度試驗(yàn)23
• 2.1.6 重復(fù)性試驗(yàn)23
• 2.1.7 穩(wěn)定性試驗(yàn)23
• 2.1.8 回收率試驗(yàn)23-24
• 2.1.9 含量測定24
• 2.1.10 有關(guān)物質(zhì)的測定24
• 2.2 卡絡(luò)磺鈉油水分配系數(shù)的測定24-25
• 2.3 卡絡(luò)磺鈉在不同介質(zhì)中溶解度的測定25-26
• 2.3.1 卡絡(luò)磺鈉在不同有機(jī)溶劑中的近似溶解度25
• 2.3.2 卡絡(luò)磺鈉在不同介質(zhì)中平衡溶解度的測定25-26
• 2.4 高溫加熱對卡絡(luò)磺鈉穩(wěn)定性的影響26-27
• 3 討論與小結(jié)27-29
• 3.1 討論27-28
• 3.2 結(jié)論28-29
• 第二章 卡絡(luò)磺鈉氯化鈉注射液不溶性微粒的研究29-43
• 1 儀器與試藥29-30
• 1.1 儀器29
• 1.2 試藥29-30
• 2 方法與結(jié)果30-41
• 2.1 檢查項(xiàng)30
• 2.1.1 溶液的外觀性狀30
• 2.1.2 有關(guān)物質(zhì)30
• 2.1.3 藥物含量30
• 2.1.4 不溶性微粒30
• 2.2 處方研究30-32
• 2.2.1 主藥濃度的影響30
• 2.2.2 抗氧劑的影響30-31
• 2.2.3 其他附加劑的影響31-32
• 2.3 制備工藝的研究32-40
• 2.3.1 主藥藥液配制溫度的考察32
• 2.3.2 配液溫度的篩選32-33
• 2.3.3 活性炭吸附工藝的考察33-35
• 2.3.4 氯化鈉預(yù)處理工藝的考察35-37
• 2.3.5 溶液pH值篩選37-38
• 2.3.6 滅菌工藝的考察38
• 2.3.7 新舊生產(chǎn)處方工藝比較38-39
• 2.3.8 工序要點(diǎn)及分析39-40
• 2.4 卡巴克洛的含量與不溶性微粒數(shù)量的相關(guān)性分析40-41
• 3 討論與小結(jié)41-43
• 3.1 討論41-42
• 3.2 結(jié)論42-43
• 第三章 注射用卡絡(luò)磺鈉溫敏原位凝膠的制備工藝研究43-53
• 1 儀器與試藥43
• 1.1 儀器43
• 1.2 試藥43
• 2 方法與結(jié)果43-50
• 2.1 卡絡(luò)磺鈉溫敏原位凝膠的制備43
• 2.2 考察指標(biāo)的建立43-44
• 2.2.1 膠凝溫度的測定43-44
• 2.2.2 膠凝時間的測定44
• 2.2.3 膠凝粘度的測定44
• 2.3 初步處方的篩選44-46
• 2.3.1 P407濃度對膠凝溫度的影響44
• 2.3.2 PEG4000、HPMC K4M、P188對P470溶液膠凝溫度的影響44-45
• 2.3.3 增稠劑的選擇45-46
• 2.3.4 藥物處方成分對膠凝溫度的影響46
• 2.4 Box-Behnken響應(yīng)面設(shè)計(jì)法優(yōu)化制劑處方46-50
• 2.4.1 優(yōu)化方案47-49
• 2.4.2 優(yōu)化結(jié)果49-50
• 2.5 優(yōu)化處方的確定與驗(yàn)證50
• 2.6 卡絡(luò)磺鈉溫敏原位凝膠的制備工藝50
• 3 討論與小結(jié)50-53
• 3.1 討論50-52
• 3.2 結(jié)論52-53
• 第四章 注射用卡絡(luò)磺鈉溫敏凝膠的釋放度研究53-66
• 1 儀器與試藥53
• 1.1 儀器53
• 1.2 試藥53
• 2 方法與結(jié)果53-64
• 2.1 注射用卡絡(luò)磺鈉溫敏凝膠體外釋放方法學(xué)的建立53-56
• 2.1.1 釋放介質(zhì)的選擇53-54
• 2.1.2 色譜條件54
• 2.1.3 溶液的配制54
• 2.1.4 系統(tǒng)適用性試驗(yàn)54-55
• 2.1.5 線性范圍55
• 2.1.6 回收率試驗(yàn)55-56
• 2.1.7 卡絡(luò)磺鈉在釋放介質(zhì)中的穩(wěn)定性56
• 2.2 透析袋法考察溫敏凝膠中藥物的釋放56-57
• 2.3 無膜溶出法考察凝膠的溶蝕動力學(xué)與藥物釋放57-64
• 2.3.1 釋放介質(zhì)對于凝膠釋藥行為的影響57-59
• 2.3.2 釋放面積對于凝膠釋藥行為的影響59-61
• 2.3.3 振蕩頻率對于凝膠釋藥行為的影響61-63
• 2.3.4 凝膠的溶蝕動力學(xué)模擬63-64
• 3 討論及小結(jié)64-66
• 3.1 討論64
• 3.2 結(jié)論64-66
• 第五章 注射用卡絡(luò)磺鈉溫敏凝膠體內(nèi)藥動學(xué)研究66-74
• 1 儀器與試藥66-67
• 1.1 儀器66
• 1.2 試藥66-67
• 1.3 實(shí)驗(yàn)動物67
• 2 方法與結(jié)果67-72
• 2.1 樣品配制67
• 2.2 給藥方法及血樣采集67
• 2.3 體內(nèi)分析方法學(xué)的建立67-71
• 2.3.1 色譜條件67
• 2.3.2 血漿樣品處理67-68
• 2.3.3 溶液配制68
• 2.3.4 方法專屬性試驗(yàn)68-69
• 2.3.5 標(biāo)準(zhǔn)曲線的建立69-70
• 2.3.6 提取回收率70-71
• 2.4 血藥濃度測定結(jié)果及數(shù)據(jù)處理71-72
• 3 討論與小結(jié)72-74
• 3.1 討論72-73
• 3.2 結(jié)論73-74
• 全文總結(jié)74-75
• 參考文獻(xiàn)75-82
• 綜述82-91
• 參考文獻(xiàn)88-91
• 個人簡介91
• 攻讀學(xué)位期間發(fā)表文章目錄91-92
• 致謝92

【相似文獻(xiàn)】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前7條

1 聶延君;羅永煌;田朋鑫;劉艷玲;;卡絡(luò)磺鈉片的處方工藝研究[J];中國藥業(yè);2011年24期

2 徐蘭蘭;吳曉明;陳民輝;趙嫻;蔡梅;王玉;;高效液相色譜法測定卡絡(luò)磺鈉注射劑的有關(guān)物質(zhì)[J];中國藥學(xué)雜志;2014年12期

3 代小剛;徐同寬;崔勵;曲豐作;祝立峰;;卡絡(luò)磺鈉與牛血清蛋白熒光光譜的研究[J];分析試驗(yàn)室;2007年02期

4 劉菁;耿麗;熊秋菊;鄭芳;李志浩;;鹽酸左氧氟沙星注射液與卡絡(luò)磺鈉注射液在0.9%氯化鈉注射液中的穩(wěn)定性研究[J];安徽醫(yī)藥;2010年05期

5 鄭芳;雷勛明;李聰;朱雪松;;美洛西林鈉與卡絡(luò)磺鈉在5%葡萄糖注射液中配伍穩(wěn)定性考察[J];兒科藥學(xué)雜志;2013年07期

6 鄭芳;李聰;黃麟杰;劉慧敏;朱雪松;;HPLC-DAD考察頭孢孟多酯鈉與卡絡(luò)磺鈉在5%葡萄糖注射液和0.9%氯化鈉注射液中的配伍穩(wěn)定性[J];安徽醫(yī)藥;2013年08期

7 ;[J];;年期

中國重要會議論文全文數(shù)據(jù)庫 前2條

1 吳成義;魏偉;肖峰;張玲玲;干磊;;三種卡絡(luò)磺鈉制劑在健康人體的藥動學(xué)及生物利用度研究[A];第十二次全國臨床藥理學(xué)學(xué)術(shù)會議會議論文集[C];2010年

2 趙華;宋敏;杭太俊;;LC-MS/MS法測定人血漿中卡絡(luò)磺鈉的濃度[A];2008年中國藥學(xué)會學(xué)術(shù)年會暨第八屆中國藥師周論文集[C];2008年

中國碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 前2條

1 王蓉;卡絡(luò)磺鈉注射液質(zhì)量及其新型凝膠劑的研究[D];安徽中醫(yī)藥大學(xué);2016年

2 關(guān)皎;卡絡(luò)磺鈉藥物樹脂緩釋混懸劑的研究[D];沈陽藥科大學(xué);2009年

，

本文編號：833752