本文關(guān)鍵詞：基于氧化石墨烯的磁性原位水凝膠的制備及其體內(nèi)抗腫瘤活性研究

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【摘要】：氧化石墨烯(graphene oxide,GO)具有較大的比表面積、良好的生物相容性,已在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域引起廣泛關(guān)注。本課題制備了一種基于氧化石墨烯的磁性原位水凝膠,并結(jié)合外加交變磁場(Alternating magnetic field,AMF)進行腫瘤熱化療研究。首先,通過水熱合成法將四氧化三鐵納米粒(Ferroferric oxide nanoparticles,IONP)和水溶性聚合物聚乙烯亞胺(Polyethylene imine,PEI)接枝到GO表面,合成一種具有超順磁性和良好的水分散性的磁熱治療劑(GO/IONP/PEI)。采用FT-IR、TEM、磁滯曲線、磁-熱轉(zhuǎn)換效應(yīng)、粒徑與電位測定等對其進行表征。并將抗腫瘤藥物鹽酸阿霉素(Doxorubicin hydrochloride,DOX)利用π-π堆積負載于GO/IONP/PEI上。然后,以殼聚糖(Chitiosan,CS)和β-甘油磷酸鈉(Sodiumβ-glycerophosphate,β-GP)為主要材料制備具有溫度敏感性、生物可降解性的空白水凝膠(CS/β-GP-Gel)。將負載DOX的GO/IONP/PEI與CS/β-GP-gel物理混合,即制成一種新型的載藥系統(tǒng)——基于磁性氧化石墨烯的原位凝膠(GO/IONP/PEI-DOX-Gel)。以載藥率、膠凝時間、膠凝溫度等為指標(biāo),篩選其凝膠的最佳處方工藝,并進行體外釋放度試驗。最后,以S180荷瘤小鼠為模型,進行GO/IONP/PEI-DOX-Gel的體內(nèi)藥動學(xué)研究;結(jié)合外加交變磁場(Alternating magnetic field,AMF),進行GO/IONP/PEI-DOX-Gel體內(nèi)抗腫瘤活性和組織分布學(xué)研究。實驗結(jié)果顯示,GO/IONP/PEI納米復(fù)合材料具有超順磁性和良好的水分散性,具有良好的磁-熱轉(zhuǎn)換效應(yīng),可用作腫瘤磁熱治療劑。GO/IONP/PEI-DOX-Gel的膠凝溫度為38℃,釋藥速度在42℃條件下高于37℃,pH5.0條件下高于pH7.2,顯示GO/IONP/PEI-DOX-Gel具有溫度和pH依賴性的釋藥特征。體內(nèi)藥物代謝動力學(xué)試驗結(jié)果顯示,相對于DOX溶液組,GO/IONP/PEI-DOX-Gel半衰期延長2.75倍,AUMC增長2倍,提高了DOX的生物利用度,并延長DOX的體內(nèi)作用時間,。組織分布試驗結(jié)果顯示GO/IONP/PEI-DOX-Gel通過瘤內(nèi)注射,可顯著增加腫瘤組織的藥物濃度,并延長藥物在腫瘤組織的滯留時間。藥效學(xué)試驗結(jié)果顯示,GO/IONP/PEI-DOX-Gel可抑制腫瘤細胞的生長,結(jié)合AMF后,相對瘤體積從1.25降低至0.5,瘤重從0.2g降低至0.1g,腫瘤抑制作用明顯增強。病理學(xué)研究結(jié)果顯示GO/IONP/PEI-DOX-Gel結(jié)合AMF對腫瘤組織的破壞作用較強而對正常組織無明顯毒性。以上體內(nèi)外結(jié)果表明,GO/IONP/PEI-DOX-Gel結(jié)合AMF可提高DOX的抗腫瘤效果,并降低化療藥物對正常組織的毒性,可為腫瘤的臨床治療提供一定的理論基礎(chǔ)。
【關(guān)鍵詞】：氧化石墨烯 鹽酸阿霉素 交變磁場 殼聚糖 原位水凝膠
【學(xué)位授予單位】：鄭州大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R943;R96
【目錄】：

• 摘要4-6
• Abstract6-14
• 前言14-16
• 第一章磁性氧化石墨烯的合成及其理化性質(zhì)考察16-24
• 1 實驗材料16-17
• 1.1 儀器設(shè)備16-17
• 1.2 藥品試劑17
• 2 實驗方法17-19
• 2.1 磁性氧化石墨烯（GO/IONP/PEI）的合成17-18
• 2.2 GO含量測定方法的建立18
• 2.3 磁性氧化石墨烯（GO/IONP/PEI）的表征18-19
• 3 實驗結(jié)果與討論19-23
• 3.1 GO標(biāo)準曲線19
• 3.2 磁性氧化石墨烯（GO/IONP/PEI）的表征19-23
• 4 本章小結(jié)23-24
• 第二章 GO/IONP/PEI-DOX-Gel的制備及其理化性質(zhì)考察24-38
• 1 實驗材料24-25
• 1.1 儀器設(shè)備24-25
• 1.2 藥品試劑25
• 2 實驗方法25-28
• 2.1 鹽酸阿霉素（DOX）含量測定方法的建立25-26
• 2.2 載體載藥方法的考察26-27
• 2.3 空白溫敏水凝膠的制備與處方篩選27
• 2.4 GO/IONP/PEI-DOX-Gel制劑的制備27-28
• 2.5 GO/IONP/PEI-DOX-Gel制劑的性質(zhì)考察28
• 2.6 GO/IONP/PEI-DOX-Gel制劑體外釋藥的考察28
• 3 實驗結(jié)果與討論28-37
• 3.1 鹽酸阿霉素（DOX）含量測定結(jié)果28-30
• 3.2 載體載藥方法的考察30-31
• 3.3 空白溫敏水凝膠處方篩選31-32
• 3.4 GO/IONP/PEI-DOX-Gel制劑的性質(zhì)考察32-33
• 3.5 GO/IONP/PEI-DOX-Gel制劑體外釋藥試驗33-37
• 4 本章小結(jié)37-38
• 第三章 GO/IONP/PEI-DOX-Gel的藥動學(xué)研究38-48
• 1 實驗材料38-39
• 1.1 儀器設(shè)備38
• 1.2 藥品試劑38-39
• 1.3 實驗動物39
• 1.4 實驗試劑的配制39
• 2 實驗方法39-42
• 2.1 DOX含量測定方法的建立39-40
• 2.2 動物模型的建立40
• 2.3 血液樣品的前處理40
• 2.4 方法學(xué)考察40-41
• 2.5 給藥方式及血漿的采集41
• 2.6 數(shù)據(jù)處理41-42
• 3 實驗結(jié)果與討論42-46
• 3.1 DOX熒光掃描結(jié)果42
• 3.2 方法學(xué)考察結(jié)果42-45
• 3.3 小鼠體內(nèi)的藥動學(xué)實驗結(jié)果45-46
• 4 本章小結(jié)46-48
• 第四章 GO/IONP/PEI-DOX-Gel的組織分布研究48-60
• 1 實驗材料48-49
• 1.1 儀器設(shè)備48
• 1.2 藥品試劑48-49
• 1.3 實驗動物49
• 1.4 實驗試劑的配制49
• 2 實驗方法49-52
• 2.1 高效液相色譜條件49
• 2.2 動物模型的建立49-50
• 2.3 實驗分組與樣品的采集50
• 2.4 組織樣品的處理50
• 2.5 方法學(xué)考察50-51
• 2.6 荷瘤小鼠活體熒光成像試驗51-52
• 3 實驗結(jié)果與討論52-58
• 3.1 方法學(xué)考察結(jié)果52-56
• 3.2 藥物在荷瘤小鼠體內(nèi)各組織分布特點56-57
• 3.3 荷瘤小鼠活體熒光成像結(jié)果57-58
• 4 本章小結(jié)58-60
• 第五章 GO/IONP/PEI-DOX-Gel的藥效學(xué)研究60-69
• 1 實驗材料60-61
• 1.1 儀器設(shè)備60
• 1.2 藥品試劑60
• 1.3 實驗動物60-61
• 1.4 實驗試劑的配制61
• 2 實驗方法61-62
• 2.1 動物模型的建立61
• 2.2 實驗分組與操作61
• 2.3 荷瘤小鼠生命質(zhì)量的考察61-62
• 2.4 小鼠各組織毒性的考察62
• 3 實驗結(jié)果與討論62-68
• 3.1 GO/IONP/PEI-DOX-Gel對小鼠生命質(zhì)量的影響62-66
• 3.2 病理學(xué)考察66-68
• 4 本章小結(jié)68-69
• 全文總結(jié)69-72
• 參考文獻72-76
• 個人簡歷76-77
• 致謝77

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