本文關(guān)鍵詞：基于不對稱硅氫還原的依折麥布合成工藝的優(yōu)化

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【摘要】：【研究目的】:隨著人民生活水平的逐漸提高,心腦血管疾病已然成為我國城鄉(xiāng)人民的高發(fā)病之一。其中血脂異常已經(jīng)成為威脅我國人民健康的重要危險因素,高血脂可導致動脈粥樣硬化、冠心病等,增加心腦血管的發(fā)病率及死亡率。對于血脂異常類疾病臨床上用藥主要有6大類:1)他汀類;2)貝特類;3)煙酸類;4)樹脂類;5)膽固醇吸收抑制劑;6)其他類。其中新型膽固醇吸收抑制劑,它降脂效果好且副作用少,代表藥物是依折麥布(Ezetimibe)。在現(xiàn)有的報道中,其合成工藝大多復雜,所以其合成工藝優(yōu)化是藥學領(lǐng)域研究的熱點�！狙芯糠椒ā�:通過對比研究已報道相關(guān)文獻,綜合有機合成理論知識,優(yōu)化設(shè)計了新的合成路線,大致概括為:以對羥基苯甲醛為起始原料,經(jīng)過兩步反應得化合物3 (4 (苯甲氧基)苯基) 3 氧代丙酸乙酯(中間體C),隨后引入手性側(cè)鏈(S) 1 (1 (芐氧基) 3 碘丙基) 4 氟苯(中間體S9),再與對氟苯胺反應得烯胺化合物,利用不對稱硅氫還原將烯胺還原為特定構(gòu)型的胺,再環(huán)合成四元內(nèi)酰胺環(huán),最后脫除保護基得依折麥布�！狙芯拷Y(jié)果】本課題設(shè)計優(yōu)化了路線一,在將中間體d(含有烯胺結(jié)構(gòu))還原為中間體e時,應用不對稱硅氫還原,將關(guān)鍵中間體烯胺化合物還原為特定構(gòu)型的胺,該方法優(yōu)點是:催化劑用量少、反應條件溫和、高收率和高ee值。將優(yōu)化設(shè)計的路線一進行改善,得到優(yōu)化設(shè)計的路線二。利用不對稱硅氫還原將中間體E還原為中間體F時,反應中發(fā)現(xiàn)得到兩個產(chǎn)物點,經(jīng)質(zhì)譜與1H NMR確認,得到的這兩個產(chǎn)物點均為中間體F。但得到的這兩個產(chǎn)物點具體構(gòu)型的區(qū)分還需要進一步的實驗證明�！窘Y(jié)論】膽固醇吸收抑制劑的面世,為進一步降低LDL-C帶來希望,其獨特的作用機制決定他具有良好的安全性和耐受性�？蓡为氂盟�,與他汀類降脂藥合用,具有協(xié)同作用。Ezetimibe藥品市場前景廣闊,但其工業(yè)化生產(chǎn)方法局限,本課題組總結(jié)已報道的合成路線,優(yōu)化設(shè)計了兩條路線,其中也存在著優(yōu)點與不足,為以后的工藝研究提供一些經(jīng)驗。我相信,隨著研究的深入,Ezetimibe的合成工藝定會達到更新、更高的水平。
【關(guān)鍵詞】：依折麥布 合成工藝 不對稱還原 手性
【學位授予單位】：山東中醫(yī)藥大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R914.5
【目錄】：

• 提要3-5
• Abstract5-9
• 引言9-12
• 第一章 Ezetimibe已報道合成工藝綜述12-22
• 1.1 合成 β 內(nèi)酰胺四元環(huán)前，引入含有S羥基的側(cè)鏈12-16
• 1.1.1 引入的側(cè)鏈含有S構(gòu)型羥基12-13
• 1.1.2 側(cè)鏈引入后再手性催化為S構(gòu)型羥基13-16
• 1.2 合成 β 內(nèi)酰胺四元環(huán)時，引入含有S羥基的側(cè)鏈16-19
• 1.2.1 引入的側(cè)鏈含有S構(gòu)型羥基16-18
• 1.2.2 側(cè)鏈引入后再手性催化為S構(gòu)型羥基18-19
• 1.3 合成 β 內(nèi)酰胺四元環(huán)后，，再引入含有S羥基的側(cè)鏈19-22
• 1.3.1 引入的側(cè)鏈含有S構(gòu)型羥基19-20
• 1.3.2 側(cè)鏈引入后再手性催化為S構(gòu)型羥基20-22
• 第二章 設(shè)計思路22-25
• 2.1 不對稱硅氫還原22-23
• 2.2 優(yōu)化設(shè)計路線一23-25
• 第三章 實驗結(jié)果與討論25-32
• 3.1 優(yōu)化設(shè)計路線一部分實驗討論25-29
• 3.1.1 由中間體S4制備中間體S5的實驗討論25-26
• 3.1.2 中間體S8的絕對構(gòu)型及光學純度的驗證26
• 3.1.3 由中間體L-3 制備中間體L cat.的實驗討論26-27
• 3.1.4 由中間體f制備中間體G的實驗討論27-29
• 3.2 優(yōu)化設(shè)計路線一的進一步優(yōu)化29-32
• 3.2.1 由中間體E制備中間體F的實驗討論30-32
• 第四章 合成實驗部分32-48
• 一、儀器與試劑32
• 二、中間體S9的合成，如圖 14：32-36
• 三、手性催化劑L cat.的合成，如圖 1736-39
• 四、優(yōu)化設(shè)計路線一，如圖 1839-42
• 五、優(yōu)化設(shè)計路線二，如圖 1642-48
• 結(jié)語48-49
• 參考文獻49-54
• 附錄54-81
• 附錄 1：化合物譜圖54-78
• 附錄 2：所發(fā)表的文章78-79
• 附錄 3：縮略語對照79-81
• 致謝81

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本文編號：738265