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CYP2C8及CYP3A4細胞表達體系的構建及其在小分子激酶藥物對紫衫醇代謝途徑抑制研究中的應用

發(fā)布時間:2017-08-11 04:07

  本文關鍵詞:CYP2C8及CYP3A4細胞表達體系的構建及其在小分子激酶藥物對紫衫醇代謝途徑抑制研究中的應用


  更多相關文章: 紫杉醇 代謝酶 基因多態(tài)性 小分子激酶抑制劑 藥物相互作用


【摘要】:構建CYP2C8及其3種突變體細胞表達體系,以紫杉醇為底物研究CYP2C8基因多態(tài)性對其酶活性的影響,以及構建CYP2C8和CYP3A4共轉染細胞體系研究小分子激酶抑制劑對紫杉醇代謝途徑的抑制。根據(jù)基因文庫分別合成CYP3A4以及CYP2C8及其3種突變體CYP2C8*2(805AT)、CYP2C8*3(416GA,1196AG)、CYP2C8*4(792CG)的基因編碼片段,將其連接到PEGFP-N1表達質粒,測序驗證。將CYP2C8野生型及其突變體分別轉染HepG2細胞,24 h后加入紫杉醇進行孵育,通過建立好的LC-MS/MS方法對代謝物進行定量分析。同時,也將野生型CYP2C8和CYP3A4質粒按一定的濃度比轉入Hep G2細胞構建共表達體系。并篩選出合適的質粒濃度比轉染細胞,在加入紫杉醇孵育時,同時加入小分子激酶抑制劑,考察小分子激酶抑制劑對紫杉醇代謝途徑的抑制作用。結果表明,CYP2C8*4代謝酶對紫杉醇的代謝能力存在明顯差異,其中CYP2C8*2和CYP2C8*3代謝活性分別是野生型的81%(P0.05)和87%(P0.05),而CYP2C8*4則是野生型的65%(P0.01)。尼洛替尼完全抑制了紫杉醇的代謝,阿法替尼對紫杉醇的兩條代謝途徑抑制達30%,而伊馬替尼選擇性抑制了CYPD3A4的活性。不同基因型CYP2C8對紫杉醇的代謝存在差異,可能是導致臨床療效不同的原因。小分子激酶抑制劑在與紫杉醇聯(lián)合使用時,對紫杉醇代謝的抑制各不相同。
【作者單位】: 蘇州大學藥學院;
【關鍵詞】紫杉醇 代謝酶 基因多態(tài)性 小分子激酶抑制劑 藥物相互作用
【基金】:國家自然科學基金項目(81473278)
【分類號】:R96
【正文快照】: CYP2C8是CYP2C家族中最晚發(fā)現(xiàn)的一個成員,大量的實驗研究CYP酶的多態(tài)性,以及它們與個大約占CYP2C家族的26%。CYP2C8主要分布在肝體化差異的關系在紫杉醇的藥效和毒性中起到的作臟,占肝CYP代謝酶總量的7%;其在肝臟外的組用[13]。例如,CYP2C8*3與高效的臨床反應以及神織中也存在

【相似文獻】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前3條

1 黃明;;利福平誘導異煙肼釋放肼——用異煙肼及利福平治療結核一個可能引起肝炎的原因[J];國外醫(yī)學.呼吸系統(tǒng)分冊;1987年02期

2 蔡悠悠;夏媛媛;谷元;劉昌孝;司端運;;3-乙;-11-羰基-β-乳香酸在大鼠體內(nèi)的代謝途徑研究[J];中草藥;2013年17期

3 ;[J];;年期

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本文編號:654115

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