天堂国产午夜亚洲专区-少妇人妻综合久久蜜臀-国产成人户外露出视频在线-国产91传媒一区二区三区

當前位置:主頁 > 醫(yī)學論文 > 藥學論文 >

1、化合物WYD1-8和WYD7-6對β-淀粉樣蛋白致小鼠學習記憶障礙的改善作用 2、清道夫受體Marco在α-synu

發(fā)布時間:2017-07-29 09:15

  本文關鍵詞:1、化合物WYD1-8和WYD7-6對β-淀粉樣蛋白致小鼠學習記憶障礙的改善作用 2、清道夫受體Marco在α-synuclein引起神經炎癥中的作用和機制研究


  更多相關文章: 阿爾茲海默氏病 化合物WYD1-8和WYD7-6 β-淀粉樣蛋白 神經炎癥 帕金森氏病 星形膠質細胞 清道夫受體Marco α-突觸核蛋白 脂多糖 神經炎癥 FLZ Morris水迷宮


【摘要】:第一部分:化合物WYD1-8和WYD7-6對β-淀粉樣蛋白致小鼠學習記憶障礙的改善作用阿爾茲海默氏病(Alzheimer's disease, AD)是一種主要發(fā)生在老年人中的神經退行性疾病,在老年癡呆中最為常見。近年來的研究表明,炎癥與AD發(fā)病關系密切。AD病變顯著特征是中晚期腦內出現大量被β淀粉樣蛋白(β-amyloid protein, Aβ)激活的膠質細胞,并伴有炎癥因子表達增加和補體系統(tǒng)的激活;衔颳YD1-8和WYD7-6為間苯三酚類衍生物,前期研究結果顯示WYD1-8和WYD7-6對Aβ和脂多糖(Lipopolysaccharide, LPS)刺激原代海馬混合培養(yǎng)體系引起的神經炎癥具有明顯的抑制作用,對海馬神經元具有明顯的保護作用。由此我們推測化合物WYD1-8和WYD7-6可能通過抑制神經炎癥而保護神經元和治療AD。本研究采用側腦室注射Aβ1-42建立AD小鼠模型,研究化合物WYD1-8和WYD7-6對小鼠學習記憶障礙的改善作用,并對相關機制進行探討。結果顯示,化合物WYD1-8和WYD7-6對側腦室注射Aβ1-42引起的小鼠學習記憶障礙具有明顯的改善作用,且可抑制乙酰膽堿酯酶(Acetylcholine esterase, AChE),提高膽堿乙酰轉移酶(Choline acetyltransferase, ChAT)的活性和乙酰膽堿(Acetylcholine, ACh)的含量。化合物WYD1-8和WYD7-6可明顯抑制小鼠海馬小膠質細胞和星形膠質細胞的活化,降低腫瘤壞死因子-α(Tumornecrosis factor-α, TNF-α)、白介素-1β(Interleukin-1β, IL-1β)、環(huán)氧合酶2(Cyclooxygenase-2, Cox-2)的含量和誘導型一氧化氮合酶(Inducible nitric oxide synthase, iNOS)的活性,提高超氧化物歧化酶(Superoxide dismutase, SOD)的活性。此外,化合物WYD1-8和WYD7-6還可抑制Bax,提高Bcl-2的表達和抑制半胱氨酸-天冬氨酸蛋白酶3(Cystein-asparate protease 3, Caspase-3)的活化。機制研究發(fā)現,Aβ引起抑制性κB (Inhibitory κB,IκB)和IκB激酶(IκB kinase,IKK)的磷酸化水平明顯提高,化合物WYD1-8和WYD7-6對其均具有明顯的抑制作用,同時也可明顯抑制核轉錄因子κB (Nuclear factor-kappa B,NF-κB)p65亞基的核轉位。化合物WYD1-8和WYD7-6可明顯抑制Aβ引起的p38與c-Jun氨基末端激酶(C-Jun NH2-terminal kinase, JNK)的高磷酸化水平,而細胞外信號調節(jié)激酶(Extracellular regulated kinase, ERK)的磷酸化水平沒有受到明顯影響,提示WYD1-8和WYD7-6可通過抑制NF-κB和JNK/p38 MAPK信號轉導通路而抑制炎癥。以上結果表明化合物WYD1-8和WYD7-6對Aβ引起的學習記憶障礙有明顯的改善作用,這可能與其抑制神經炎癥和神經元凋亡有關。本研究表明化合物WYD1-8和WYD7-6是治療AD有良好前景的候選化合物。第二部分:清道夫受體Marco在a-synuclein引起神經炎癥中的作用和機制研究帕金森氏病(Parkinson's disease, PD)是一種與衰老密切相關的神經退行性疾病,神經膠質細胞激活引起的炎癥是PD發(fā)病的重要原因。星形膠質細胞作為腦中數量最多的免疫細胞,可被a-突觸核蛋白(a-synuclein)等刺激因子激活,將感知的信號傳遞給神經元和小膠質細胞,在PD發(fā)生中處于重要地位。但a-synuclein介導星形膠質細胞引起炎癥的機制尚不十分明確。清道夫受體Marco (Scavenger receptor Marco, SR-Marco)在活化的星形膠質細胞膜上大量表達,可與Aβ、LPS等結合引起炎癥反應。為此,我們推測α-synuclein激活星形膠質細胞可能與SR-Marco有關。本研究用α-synuclein (A53T)刺激原代培養(yǎng)大鼠星形膠質細胞,觀察星形膠質細胞的活化及SR-Marco在介導星形膠質細胞炎癥中的作用,并對由此引起的相關炎癥信號轉導通路的變化進行探討。研究發(fā)現α-synuclein (A53T)刺激星形膠質細胞48h后,可明顯提高膠質纖維酸性蛋白(Glial fibrillary acid protein, GFAP)和SR-Marco的表達,TNF-α、IL-1β、Cox-2的含量和iNOS的活性也明顯提高。通過SR-Marco小干擾RNA (Small interfering RNA, siRNA)沉默SR-Marco后,GFAP的表達明顯降低,TNF-α、IL-1β、Cox-2的含量和iNOS的活性也明顯降低。我們進一步對相關的炎癥信號轉導通路進行研究,發(fā)現α-synuclein (A53T)刺激星形膠質細胞引起IKK和IκB的磷酸化、NF-κB p65亞基的轉位入核均明顯提高,提示NF-κB信號轉導通路的活化。同時Janus激酶2(Janus kinase 2, JAK2)的表達和信號轉導因子和轉錄活化子3(Signal transducer and transcription activator 3, STAT3)的磷酸化也明顯提高。沉默SR-Marco后,NF-κB和JAK2/STAT3信號轉導通路受到明顯抑制。綜上所述,SR-Marco參與了α-synuclein激活星形膠質細胞引起的神經炎癥,提示SR-Marco可能是治療神經炎癥引起的神經退行性疾病如PD的藥物靶點。第二部分:清道夫受體Marco在a-synuclein引起神經炎癥中的作用和機制研究帕金森氏病(Parkinson's disease, PD)是一種與衰老密切相關的神經退行性疾病,神經膠質細胞激活引起的炎癥是PD發(fā)病的重要原因。星形膠質細胞作為腦中數量最多的免疫細胞,可被a-突觸核蛋白(a-synuclein)等刺激因子激活,將感知的信號傳遞給神經元和小膠質細胞,在PD發(fā)生中處于重要地位。但a-synuclein介導星形膠質細胞引起炎癥的機制尚不十分明確。清道夫受體Marco (Scavenger receptor Marco, SR-Marco)在活化的星形膠質細胞膜上大量表達,可與Aβ、LPS等結合引起炎癥反應。為此,我們推測α-synuclein激活星形膠質細胞可能與SR-Marco有關。本研究用α-synuclein (A53T)刺激原代培養(yǎng)大鼠星形膠質細胞,觀察星形膠質細胞的活化及SR-Marco在介導星形膠質細胞炎癥中的作用,并對由此引起的相關炎癥信號轉導通路的變化進行探討。研究發(fā)現α-synuclein (A53T)刺激星形膠質細胞48h后,可明顯提高膠質纖維酸性蛋白(Glial fibrillary acid protein, GFAP)和SR-Marco的表達,TNF-α、IL-1β、Cox-2的含量和iNOS的活性也明顯提高。通過SR-Marco小干擾RNA (Small interfering RNA, siRNA)沉默SR-Marco后,GFAP的表達明顯降低,TNF-α、IL-1β、Cox-2的含量和iNOS的活性也明顯降低。我們進一步對相關的炎癥信號轉導通路進行研究,發(fā)現α-synuclein (A53T)刺激星形膠質細胞引起IKK和IκB的磷酸化、NF-κB p65亞基的轉位入核均明顯提高,提示NF-κB信號轉導通路的活化。同時Janus激酶2(Janus kinase 2, JAK2)的表達和信號轉導因子和轉錄活化子3(Signal transducer and transcription activator 3, STAT3)的磷酸化也明顯提高。沉默SR-Marco后,NF-κB和JAK2/STAT3信號轉導通路受到明顯抑制。綜上所述,SR-Marco參與了α-synuclein激活星形膠質細胞引起的神經炎癥,提示SR-Marco可能是治療神經炎癥引起的神經退行性疾病如PD的藥物靶點。第三部分:FLZ通過抑制神經炎癥減輕側腦室注射LPS引起的小鼠學習記憶障礙LPS是革蘭氏陰性桿菌細胞壁的主要成分,可作為炎性刺激物引起機體的免疫反應。我們課題組已畢業(yè)龐紅艷同學的研究結果發(fā)現,FLZ能顯著抑制側腦室注射LPS引起的神經炎癥的發(fā)生,從而減輕炎癥反應引起的學習記憶功能損傷。通道式水迷宮實驗和Morris水迷宮實驗均能檢測動物的學習記憶能力,在龐紅艷同學的實驗中選用的是通道式水迷宮檢測小鼠的學習記憶能力,而經典的Morris水迷宮對于動物而言學習過程較為簡單,能更敏感地反映出動物的學習記憶能力,因此兩種水迷宮最好結合使用,以便得到更客觀的結果。在本實驗中進一步采用Morris水迷宮進行學習記憶方面測定,以比較兩種方法的異同,從而得到更為客觀的結果。檢測結果發(fā)現,FLZ對側腦室注射LPS誘發(fā)的小鼠學習記憶障礙具有明顯的改善作用,同時可明顯降低TNF-α的含量和抑制AChE的活性。
【關鍵詞】:阿爾茲海默氏病 化合物WYD1-8和WYD7-6 β-淀粉樣蛋白 神經炎癥 帕金森氏病 星形膠質細胞 清道夫受體Marco α-突觸核蛋白 脂多糖 神經炎癥 FLZ Morris水迷宮
【學位授予單位】:北京協(xié)和醫(yī)學院
【學位級別】:碩士
【學位授予年份】:2015
【分類號】:R965
【目錄】:
  • 英文縮略詞表5-7
  • 中文摘要7-10
  • 英文摘要10-13
  • 第一部分 化合物WYD1-8和WYD7-6對β-淀粉樣蛋白致小鼠學習記憶障礙的改善作用13-41
  • 前言13
  • 材料與方法13-20
  • 實驗結果20-33
  • 1. 化合物WYD1-8和WYD7-6改善Aβ_(1-42)誘發(fā)的小鼠學習記憶障礙20-22
  • 2. 化合物WYD1-8和WYD7-6對側腦室注射Aβ_(1-42)小鼠海馬膽堿能系統(tǒng)的影響22-23
  • 3. 化合物WYD1-8和WYD7-6抑制Aβ_(1-42)引起的炎癥反應23-26
  • 3.1. 化合物WYD1-8和WYD7-6抑制Aβ_(1-42)引起的星形膠質細胞和小膠質細胞的活化23-25
  • 3.2. 化合物WYD1-8和WYD7-6抑制Aβ_(1-42)引起的炎癥因子和炎癥蛋白的釋放25-26
  • 4. 化合物WYD1-8和WYD7-6抑制Aβ_(1-42)引起的氧化應激反應26
  • 5. 化合物WYD1-8和WYD7-6抑制Aβ_(1-42)引起的凋亡反應26-30
  • 5.1. 化合物WYD1-8和WYD7-6抑制Aβ_(1-42)引起的Caspase-3活性的升高26-27
  • 5.2. 化合物WYD1-8和WYD7-6抑制Aβ_(1-42)引起的凋亡蛋白的表達27-28
  • 5.3. 化合物WYD1-8和WYD7-6對側腦室注射Aβ_(1-42)小鼠海馬神經元的影響(尼氏和TUNEL染色)28-30
  • 6. 化合物WYD1-8和WYD7-6對炎癥信號轉導通路的影響30-33
  • 6.1. 化合物WYD1-8和WYD7-6對NF-κB信號轉導通路的影響30-31
  • 6.2. 化合物WYD1-8和WYD7-6對MAPK信號轉導通路的影響31-33
  • 討論33-35
  • 小結35-37
  • 參考文獻37-41
  • 第二部分 清道夫受體Marco在α-synuclein引起神經炎癥中的作用和機制研究41-62
  • 前言41
  • 材料與方法41-46
  • 實驗結果46-56
  • 1. α-synuclein(A53T)對原代培養(yǎng)大鼠星形膠質細胞的激活作用46-48
  • 2. α-synuclein(A53T)提高星形膠質細胞SR-Marco的表達48-50
  • 3. SR-Marco在星形膠質細胞介導神經炎癥中的作用50-53
  • 4. α-synuclein(A53T)通過激活SR-Marco影響細胞內NF-κB和JAK2/STAT3信號轉導通路53-56
  • 討論56-58
  • 小結58-59
  • 參考文獻59-62
  • 第三部分 FLZ通過抑制神經炎癥減輕側腦室注射LPS引起的小鼠學習記憶障礙62-72
  • 前言62
  • 材料與方法62-65
  • 實驗結果65-68
  • 1. FLZ改善LPS誘發(fā)的小鼠學習記憶障礙65
  • 2. FLZ抑制LPS引起的TNF-α的釋放65-66
  • 3. FLZ對側腦室注射LPS小鼠海馬膽堿能系統(tǒng)的影響66-68
  • 討論68-69
  • 小結69-70
  • 參考文獻70-72
  • 文獻綜述72-82
  • 參考文獻79-82
  • 致謝82-84
  • 個人簡歷84-85

【參考文獻】

中國期刊全文數據庫 前1條

1 Yan Qiu;Shan Liu;Hong-Tan Chen;Chao-Hui Yu;Xiao-Dong Teng;Hong-Tian Yao;Guo-Qiang;;Upregulation of caveolin-1 and SR-B1 in mice with non-alcoholic fatty liver disease[J];Hepatobiliary & Pancreatic Diseases International;2013年06期

,

本文編號:588413

資料下載
論文發(fā)表

本文鏈接:http://www.sikaile.net/yixuelunwen/yiyaoxuelunwen/588413.html


Copyright(c)文論論文網All Rights Reserved | 網站地圖 |

版權申明:資料由用戶9bcef***提供,本站僅收錄摘要或目錄,作者需要刪除請E-mail郵箱bigeng88@qq.com