本文關(guān)鍵詞：黃芩苷口服混合膠束制劑的研究

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【摘要】：黃芩苷(Baicalin, BC)在結(jié)構(gòu)上屬于黃酮類,是從科屬唇形科的植物黃芩中提取得到的藥理活性成分。黃芩苷在藥用中主要有降壓、抗焦躁、抑菌殺菌、消除炎癥,保護(hù)肝臟、利膽等。黃芩苷在臨床應(yīng)用中主要用于治療肝炎,對急性黃疸型肝炎,急性無黃疸型肝炎以及慢性肝炎都有滿意的效果。另外,經(jīng)過對于黃芩苷的大量研究結(jié)果得出結(jié)論,黃芩苷對于多種癌細(xì)胞都有明顯抑制效果,比如肝癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、膀胱癌等。因此,黃芩苷自身作為抗腫瘤藥物或者作為抑制腫瘤細(xì)胞生長藥物的輔助藥都有非常廣闊的應(yīng)用前景。然而,由于黃芩苷的親水性以及親脂性都比較差,導(dǎo)致在水中溶解度低、溶出速率慢,明顯地阻礙了藥物吸收。因此,解決黃芩苷在水中難溶和難溶出的問題,可以明顯加快黃芩苷的吸收速度、增加吸收程度,從而改善其生物利用度。研究發(fā)現(xiàn),將兩種或兩種以上表面活性劑材料相互混合后形成混合膠束體系,能夠明顯提高所包載藥物在水溶液中的溶解度和溶出速度�；旌夏z束體系相較于單一膠束體系顯示出更優(yōu)越的特性,因此近年來得到更廣泛的關(guān)注和研究。膽酸鹽因有良好的生物相容性,在表面活性劑一類中承擔(dān)了重要的角色,發(fā)揮了良好的增溶作用。膽酸鹽分子的疏水性骨架作為母體結(jié)構(gòu),羧基或磺酸基一般作為尾鏈。羧基或磺酸基在水溶液中發(fā)生解離,羧基-COO-或磺酸基-SO3‘裸露出來,疏水性的母體結(jié)構(gòu)和親水性的尾鏈?zhǔn)拐麄�分子顯示出兩親性。膽酸的羧基與牛磺酸的氨基共價結(jié)合,形成�；悄懰徕c(Sodium taurocholate, ST)。ST作為結(jié)合型膽酸鹽可用作增溶難溶性藥物的表面活性劑材料。另外,普朗尼克P123嵌段共聚物(P123, PEO-b-PPO-b-PEO)對機(jī)體無毒、無免疫原反應(yīng),與機(jī)體有很好的相容性,可作為增溶難溶性藥物的候選載體材料之一。由于P123的疏水嵌段比例較高,與其他載體材料合用形成混合膠束體系可期望得到理想的載藥量和包封率。本課題選用ST、P123兩種載體材料相互混合制備混合膠束包載BC,得到黃芩苷口服混合膠束(BC-loaded ST-P123-MMs),并對BC-loaded ST-P123-MMs體系進(jìn)行了理化性質(zhì)的考察及體內(nèi)外生物活性評價。1.黃芩苷口服混合膠束的制備工藝及處方優(yōu)化根據(jù)實(shí)驗所用載體材料ST、P123和包載的藥物BC的性質(zhì),選擇薄膜分散法制備BC-loaded ST-P123-MMs。通過單因素篩選考察,選出對載藥量和包封率有明顯影響的因素,包括：P123加入量X1 (mg)、ST加入量X2(mg)、投藥量X3(mg)、水化體積X4(mL)。以載藥量、包封率為指標(biāo),對每個因素在3個水平進(jìn)行均勻設(shè)計實(shí)驗,得到最優(yōu)處方為：X1為100 mg, X2為100 mg, X3為45 mg,X4為4 mL。2.黃芩苷口服混合膠束理化性質(zhì)的考察結(jié)果顯示,BC-loaded ST-P123-MMs平均粒徑為14.16 nm,表面電位為-10.80mV；透射電鏡下BC-loaded ST-P123-MMs具有明顯的核殼結(jié)構(gòu)且邊緣清晰圓整沒有粘連。熱重分析、差示量熱掃描及X-射線衍射物相分析結(jié)果顯示：膠束制劑中BC的晶型結(jié)構(gòu)消失,說明藥物已被包載在膠束內(nèi)核中。測定混合膠束的CMC值為6.7*10A-3 g/L。為了模擬口服藥物進(jìn)入機(jī)體后的胃腸道環(huán)境,選擇在人工胃液和人工腸液進(jìn)行體外釋放實(shí)驗。結(jié)果表明：相比于黃芩苷-丙二醇溶液對照組,BC-loaded ST-P123-MMs在兩種釋放介質(zhì)中均表現(xiàn)出一定的緩釋性,前2個小時,混合膠束組釋藥小于15%,48小時的累積釋藥量不到55%。而黃芩苷-丙二醇溶液對照組釋放較快,前2個小時,釋藥達(dá)34%,48小時的累積釋藥量近80%。推測此結(jié)果的原因可能是混合膠束將藥物包裹進(jìn)疏水內(nèi)核中,避免了藥物與外界水環(huán)境直接接觸,釋放藥物需要一段時間,從而達(dá)到緩釋效果。3.黃芩苷口服混合膠束的大鼠在體單向灌流腸循環(huán)實(shí)驗利用大鼠在體單向灌流腸循環(huán)實(shí)驗考察了黃芩苷原料藥灌流液和BC-loaded ST-P123-MMs灌流液在大鼠腸段的吸收行為。黃芩苷原料藥灌流液組在低(27μg/mL)、中(54μg/mL)、高(108μg/mL)三種濃度的吸收速率方程分別為1nXL=lnX0-0.0315t, lnXM=lnX0-0.0301t和lnXH=lnX0-0.0291t,吸收速率常數(shù)Ka值為0.0315,0.0301,0.0291。t檢驗分析結(jié)果表明,在27～108μg/mL的濃度范圍內(nèi),BC在大鼠腸段三組吸收速率常數(shù)Ka值差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05),呈一級吸收動力學(xué)過程�？赏茢帱S芩苷在大鼠小腸段的吸收機(jī)制為被動擴(kuò)散。BC-loaded ST-P123-MMs灌流液在低、中、高三個濃度吸收速率方程為lnXL=lnX0-0.0770t, lnXM=lnX0-0.0906t和lnXH=lnX0-O.0843t,吸收速率常數(shù)Ka值分別為0.0770,0.0906,0.0843。經(jīng)t檢驗三組Ka值之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05),說明BC-loaded ST-P123-MMs在大鼠小腸的吸收無顯著性差異,混合膠束溶液呈現(xiàn)一級動力學(xué)吸收特征。黃芩苷原料藥灌流液、BC-loaded ST-P123-MMs灌流液的吸收百分率經(jīng)t檢驗結(jié)果顯示,在27～108μg/mL的濃度范圍內(nèi)的吸收百分率P%有顯著性差異(P0.01),表明BC-loaded ST-P123-MMs組在小腸的吸收明顯優(yōu)于黃芩苷原料藥組,混合膠束對黃芩苷在大鼠腸道的吸收有明顯的促進(jìn)作用。BC-loaded ST-P123-MMs顯著提高了包載藥物在腸道內(nèi)的吸收。4.黃芩苷口服混合膠束的大鼠體內(nèi)藥物動力學(xué)實(shí)驗在大鼠在體單向灌流腸循環(huán)實(shí)驗的基礎(chǔ)上,口服灌胃黃芩苷混懸液、BC-loaded ST-P123-MMs溶液后,測定藥物在大鼠體內(nèi)濃度變化。結(jié)果表明,與黃芩苷混懸液組相比較,口服灌胃BC-loaded ST-P123-MMs后,藥物峰濃度(Cmax)由8.95μg/mL提高到13.37μg/mL,藥時曲線下面積(AUC)由322.51μg/mL*h增加到410.78μg/mL*h,藥物在體內(nèi)達(dá)峰時間(Tmax)由1.25 h延長到8h。BC-loaded ST-P123-MMs的吸收特性與黃芩苷混懸液相比,藥物動力學(xué)參數(shù)有顯著性差異(P0.01),血藥濃度明顯升高,AUC值明顯增大,達(dá)峰時間明顯延長。
【關(guān)鍵詞】：黃芩苷 混合膠束 口服給藥 藥動學(xué)研究
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R943
【目錄】：

• 中文摘要12-15
• ABSTRACT15-18
• 符號說明18-19
• 前言19-26
• 一、黃芩苷藥物簡介19-20
• 二、混合膠束制劑的研究進(jìn)展20-22
• 三、口服給藥方式的研究進(jìn)展22-25
• 四、本文的研究目的25-26
• 第一章 黃芩苷口服混合膠束的制備及處方優(yōu)化26-42
• 一、材料與儀器26
• 1. 材料26
• 2. 儀器26
• 二、方法與結(jié)果26-41
• 1. 黃芩苷體外分析方法的建立26-31
• 1.1 黃芩苷檢測波長的選擇26-28
• 1.2 標(biāo)準(zhǔn)曲線的建立28
• 1.3 精密度實(shí)驗28-29
• 1.4 回收率實(shí)驗29-30
• 1.5 混合膠束中黃芩苷含量的測定30-31
• 2. 黃芩苷口服混合膠束的制備31-40
• 2.1 制備方法的選擇31
• 2.2 黃芩昔混合膠束制備工藝的單因素考察31-37
• 2.2.1 載藥量和包封率的測定32
• 2.2.2 投藥量篩選32-33
• 2.2.3 水化體積篩選33-35
• 2.2.4 材料比例篩選35-36
• 2.2.5 旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)溫度的考察36-37
• 2.3 黃芩苷混合膠束制劑處方優(yōu)化37-40
• 2.3.1 實(shí)驗設(shè)計38
• 2.3.2 優(yōu)化實(shí)驗及結(jié)果38-40
• 3. 黃芩苷口服混合膠束及空白混合膠束的制備40-41
• 三、討論41
• 四、本章小結(jié)41-42
• 第二章 黃芩苷口服混合膠束的理化性質(zhì)的考察42-64
• 一、實(shí)驗材料及儀器42
• 1. 材料42
• 2. 儀器42
• 二、實(shí)驗方法與結(jié)果42-62
• 1. 黃芩苷混合膠束形態(tài)觀察42-44
• 2. 膠束的粒徑及Zeta電位測定44-46
• 3. 黃芩苷混合膠束物相分析46-49
• 3.1 差示掃描量熱法(DSC)和熱重分析(TGA)46-48
• 3.2 粉末X射線衍射(PXRD)48-49
• 4. 熒光探針法和混合膠束臨界膠束濃度(CMC)的測定49-51
• 4.1 熒光探針法概述49
• 4.2 混合膠束臨界膠束濃度(CMC)的測定49-51
• 5. 混合膠束體外釋放實(shí)驗51-62
• 5.1 體外釋放實(shí)驗UV分析方法的建立51-60
• 5.1.1 釋放介質(zhì)的配制51-52
• 5.1.2 檢測波長的確定52-54
• 5.1.3 黃芩苷混合膠束體外釋放試驗標(biāo)準(zhǔn)曲線建立54-56
• 5.1.4 精密度實(shí)驗56-58
• 5.1.5 回收率實(shí)驗58-60
• 5.2 載藥膠束的體外釋放實(shí)驗60-61
• 5.3 體外釋放實(shí)驗結(jié)果61-62
• 三、討論62-63
• 四、本章小結(jié)63-64
• 第三章 黃芩苷口服混合膠束大鼠在體單向灌流腸循環(huán)實(shí)驗64-80
• 一、材料與儀器64
• 1. 材料64
• 1.1 實(shí)驗動物64
• 1.2 藥品與試劑64
• 2. 儀器64
• 二、方法與結(jié)果64-78
• 1. Kerbs-Ringer營養(yǎng)液的配制64-65
• 2. 實(shí)驗分組65
• 3. 含藥灌流液的配制65
• 4. 大鼠在體腸灌流液中黃芩苷藥物濃度的測定方法建立65-70
• 4.1 光譜條件的建立65
• 4.2 灌流液中黃芩苷藥物濃度的測定65
• 4.3 方法學(xué)考察65-67
• 4.4 標(biāo)準(zhǔn)曲線的建立67-68
• 4.5 精密度實(shí)驗68-69
• 4.6 回收率實(shí)驗69-70
• 5. 大鼠在體單向灌流腸循環(huán)實(shí)驗影響因素70-71
• 5.1 黃芩苷在空白腸灌流液中穩(wěn)定性70-71
• 5.2 腸黏膜物理吸附的干擾71
• 5.3 連接管路物理吸附的干擾71
• 5.4 體積誤差的影響71
• 6. 大鼠在體單向灌流腸循環(huán)實(shí)驗71-78
• 6.1 實(shí)驗方法71-72
• 6.2 數(shù)據(jù)處理72-78
• 三、討論78-79
• 四、本章小結(jié)79-80
• 第四章 黃芩苷口服混合膠束大鼠體內(nèi)藥物動力學(xué)實(shí)驗80-91
• 一、材料與儀器80
• 1. 材料80
• 2. 儀器80
• 二、方法與結(jié)果80-90
• 1. 黃芩苷的體內(nèi)含量測定方法的建立80-86
• 1.1 色譜條件80-81
• 1.2 血漿樣品處理81
• 1.3 方法專屬性考察81-83
• 1.4 大鼠血漿標(biāo)準(zhǔn)曲線的建立83-84
• 1.5 精密度實(shí)驗84-85
• 1.6 回收率實(shí)驗85-86
• 2. 大鼠體內(nèi)藥物動力學(xué)實(shí)驗86-90
• 2.1 大鼠體內(nèi)藥物動力學(xué)實(shí)驗方法86-87
• 2.2 大鼠體內(nèi)藥物動力學(xué)實(shí)驗結(jié)果87-90
• 2.2.1 口服給藥后大鼠體內(nèi)黃芩苷藥物濃度數(shù)據(jù)87-88
• 2.2.2 血藥濃度數(shù)據(jù)處理88-90
• 三、討論90
• 四、本章小結(jié)90-91
• 全文結(jié)論91-93
• 參考文獻(xiàn)93-100
• 致謝100-101
• 攻讀學(xué)位期間發(fā)表的學(xué)術(shù)論文目錄101-102
• 附件102

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本文編號：582307