本文關(guān)鍵詞：共晶技術(shù)分別運用于雌二醇和塞來昔布的研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：背景和目的:改善難溶藥物的口服生物利用度是全世界研究機構(gòu)和制藥工業(yè)面臨的一個重大挑戰(zhàn)。相比其他提高溶解度的技術(shù),藥物共晶技術(shù)由于它獨特的優(yōu)勢,在不改變藥物活性成分的基礎(chǔ)上,能夠顯著改善藥物的物理化學性能,比如改善溶解溶出速率、物理化學穩(wěn)定性以及機械性能等,共晶技術(shù)已經(jīng)成為晶體工程學研究以及制藥工業(yè)領(lǐng)域關(guān)注的熱點。但是藥物共晶的研究仍然處于初級階段,對于藥物共晶的設(shè)計、篩選、結(jié)構(gòu)表征以及理化性質(zhì)等的系統(tǒng)性研究依然缺乏。本文以雌二醇和塞來昔布為模型藥物,對共晶進行了從設(shè)計,篩選,合成,表征最后到性質(zhì)的系統(tǒng)研究。方法:基于對藥物共晶及晶體工程學研究進展的系統(tǒng)綜述和藥物質(zhì)量源于設(shè)計的要求,本文對雌二醇和塞來昔布的共晶進行設(shè)計與合成,并對得到的新型共晶進行全面的固態(tài)表征以及理化性能比較。開展的主要研究工作如下:1.基于晶體工程理論設(shè)計雌二醇共晶。2.通過高通量篩選制備雌二醇共晶。3.雌二醇共晶的固態(tài)表征及溶解溶出性能研究。4.雌二醇共晶的藥代動力學研究。5.基于晶體工程理論設(shè)計塞來昔布共晶。6.通過高通量篩選制備塞來昔布共晶。7.塞來昔布共晶的固態(tài)表征及脫溶劑研究。結(jié)果:(1)以雌二醇為研究對象,異煙酰胺和哌嗪作為共晶配體,通過溶液結(jié)晶法合成了新型雌二醇共晶(共晶1和共晶2)。(2)以塞來昔布為研究對象,4,4’-聯(lián)吡啶、1,2-二(4-吡啶基)乙烷及反式-1,2-二(4-吡啶基)乙烯作為共晶配體,通過溶液結(jié)晶法合成了新型塞來昔布共晶以及類質(zhì)同晶共晶溶劑合物。(3)采用X-射線單晶衍射、X-射線粉末衍射、熱失重分析、差示掃描量熱分析、紅外光譜等技術(shù)對所制備的藥物共晶進行結(jié)構(gòu)解析和固態(tài)表征,建立了藥物共晶的定性分析方法。(4)考察了雌二醇共晶1和共晶2的溶出度。分別以去離子水以及p H 2.0、4.5和6.8的磷酸鹽緩沖液為溶出介質(zhì),在37°C下進行了共晶1、共晶2及原料藥的溶出實驗,結(jié)果顯示共晶的溶出速度比原料藥有較大提高,尤其是共晶1的最大溶出度約為原料的4倍。本研究還考察了雌二醇共晶1在大鼠、比格犬體內(nèi)的生物利用度。在采用大鼠為考察對象時,共晶1及原料藥的藥代動力學具有顯著差異,共晶1比原料藥的生物利用度提高了約2倍。(5)對塞來昔布共晶溶劑合物的脫溶劑研究發(fā)現(xiàn),類質(zhì)同晶共晶體系中,塞來昔布形成的二聚體可以容納共晶配體分子以及溶劑分子的微小變化,主客體之間的相互作用是影響類質(zhì)同晶共晶熱力學穩(wěn)定性的關(guān)鍵因素。結(jié)論:本文以雌二醇和塞來昔布為模型藥物,對藥物共晶的設(shè)計、篩選、結(jié)構(gòu)表征以及理化性質(zhì)進行了系統(tǒng)的研究,制備獲得了兩種雌二醇共晶和九種塞來昔布共晶。通過本論文的研究,發(fā)現(xiàn)了雌二醇共晶1可以有效改善原料藥的溶出度和生物利用度,是潛在的藥用固體形態(tài);本研究還詳細描述了塞來昔布類質(zhì)同晶共晶溶劑合物的單晶結(jié)構(gòu)和脫溶劑過程。
【關(guān)鍵詞】：藥物共晶 單晶結(jié)構(gòu) 溶出度 生物利用度 類質(zhì)同晶
【學位授予單位】：南昌大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R91
【目錄】：

• 摘要3-5
• ABSTRACT5-7
• 英文縮寫一覽表7-8
• 主要實驗儀器和方法8-12
• 第1章 引言12-16
• 第2章 雌二醇共晶的制備及表征16-43
• 2.1 前言16-18
• 2.2 雌二醇共晶的設(shè)計與篩選18-21
• 2.2.1 實驗試劑及原料18
• 2.2.2 雌二醇共晶的設(shè)計與篩選18-21
• 2.3 雌二醇共晶的表征21-31
• 2.3.1 偏光照片分析21
• 2.3.2 單晶結(jié)構(gòu)的測定及分析21-25
• 2.3.3 X-射線粉末衍射分析25-26
• 2.3.4 熱力學分析26-30
• 2.3.5 傅里葉紅外光譜分析30-31
• 2.3.6 吸濕性分析31
• 2.4 雌二醇共晶的溶出度實驗31-35
• 2.4.1 共晶溶出度實驗31-33
• 2.4.2 實驗結(jié)果和討論33-35
• 2.5 雌二醇共晶的藥代動力學實驗35-40
• 2.5.1 藥代動力學實驗35-36
• 2.5.2 實驗結(jié)果和討論36-40
• 2.6 雌二醇共晶的物理穩(wěn)定性研究40-41
• 2.7 本章小結(jié)41-43
• 第3章 塞來昔布共晶的設(shè)計研究43-65
• 3.1 前言43-44
• 3.2 塞來昔布共晶的設(shè)計與篩選44-47
• 3.2.1 實驗試劑及原料44-45
• 3.2.2 塞來昔布共晶的設(shè)計與制備45-47
• 3.3 塞來昔布共晶的表征47-61
• 3.3.1 偏光照片分析47-48
• 3.3.2 單晶結(jié)構(gòu)的測定及分析48-57
• 3.3.3 X-射線粉末衍射分析57-59
• 3.3.4 熱力學研究59-61
• 3.4 塞來昔布共晶溶劑合物的脫溶劑研究61-63
• 3.5 本章小結(jié)63-65
• 第4章 結(jié)論與展望65-66
• 4.1 結(jié)論65
• 4.2 展望65-66
• 致謝66-67
• 參考文獻67-71
• 附錄71-77
• 攻讀學位期間的研究成果77-78
• 綜述78-99
• 參考文獻97-99

【參考文獻】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前1條

1 強桂芬;呂揚;杜冠華;;我國晶型藥物研究現(xiàn)狀與發(fā)展方向[J];中國新藥雜志;2009年13期

  本文關(guān)鍵詞：共晶技術(shù)分別運用于雌二醇和塞來昔布的研究，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號：423999