多柔比星(DOX)是臨床上常用的乳腺癌治療藥物之一。但是,DOX不僅具有嚴(yán)重的毒副作用,而且容易誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生耐藥。為了解決乳腺癌對(duì)DOX耐藥的問(wèn)題,我們將DOX與一系列查爾酮衍生物聯(lián)用以期望找到能提高DOX治療作用的化合物。在我們的研究中,我們篩選出了一種可有效與DOX聯(lián)用的新型查爾酮衍生物-C49。MTT實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,與DOX單藥作用相比,C49與DOX聯(lián)用顯著地降低了MCF-7/DOX細(xì)胞的DOX-IC50。克隆形成試驗(yàn)、Hoechst 33258染色試驗(yàn)以及流式細(xì)胞術(shù)實(shí)驗(yàn)的結(jié)果顯示C49與DOX聯(lián)用可以顯著抑制MCF-7/DOX細(xì)胞增殖并促進(jìn)其凋亡。Western Blot試驗(yàn)結(jié)果表明,查爾酮衍生物C49是P-gp藥物外排的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑。流式細(xì)胞術(shù)實(shí)驗(yàn)和熒光顯微鏡實(shí)驗(yàn)的結(jié)果進(jìn)一步證明了C49是P-gp藥物外排的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑,其增加了MCF-7/DOX細(xì)胞中DOX的積累,從而增加DOX對(duì)細(xì)胞的細(xì)胞毒性。Western Blot試驗(yàn)結(jié)果也表明,DOX與C49聯(lián)用促進(jìn)了DOX誘導(dǎo)的凋亡通路和PI3K/AKT通路中相關(guān)蛋白表達(dá)量的改變,提高了DOX的抗腫瘤效果。此外在裸鼠耐藥腫瘤模型...

【文章頁(yè)數(shù)】：82 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【部分圖文】：

圖１．３乳腺癌耐藥的部分機(jī)制問(wèn)??Ｆｉｇ．?１．３?Ｍａｉｎ?ｍｅｃｈａｎｉｓｍ?ｆｏｒ?ｂｒｅａｓｔ?ｃａｎｃｅｒ?ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ??

腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥耐藥的情況。??隨著目前越來(lái)越多的研宄重點(diǎn)放在對(duì)乳腺癌耐藥機(jī)制的研宄上，我們對(duì)導(dǎo)致該過(guò)程??出現(xiàn)的原因也有越來(lái)越多的了解。根據(jù)現(xiàn)階段的了解，我們可將其原因概括如下（圖１．３）??乳腺癌細(xì)胞的ＤＮＡ修復(fù)損傷作用增強(qiáng)，化療藥對(duì)其細(xì)胞毒性作用減少等等；２．腫??瘤細(xì)胞利....

圖１．４部分ＡＢＣ蛋白家族成員｜Ｓ１１??Ｆｉｇ．?１．４?Ｔｈｅ?ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ?ｏｆ?ｓｏｍｅ?ＡＢＣ?ｐｒｏｔｅｉｎ?ｆａｍｉｌｙ?ｍｅｍｂｅｒｓ．??

因此，當(dāng)藥物作為外來(lái)物質(zhì)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)時(shí)，成熟的Ｐ－ｇｐ蛋白在ＡＴＰ的幫助下改變??其原本的構(gòu)象將藥物運(yùn)送到細(xì)胞外，繼而導(dǎo)致耐藥情況的發(fā)生。??Ｐ－ｇｐ蛋白分子結(jié)構(gòu)（圖１．５）由兩部分組成，且這兩部分幾乎對(duì)稱(chēng)。每個(gè)部分包含??６個(gè)輸水跨膜區(qū)（ＴＭ），一邊為ＴＭ１－６，另一邊為ＴＭ７－....

圖１．５?Ｐ－ｇｐ蛋白結(jié)構(gòu)圖（前、后）１５５１??Ｆｉｇ．?１．５?Ｔｈｅ?ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ?ｏｆ?Ｐ－ｇｐ?ｐｒｏｔｅｉｎ?（ｆｒｏｎｔ?ａｎｄ?ｂａｃｋ）??

ａ＾Ｐ＾ｆＪＵ？＞Ｃ?ｔＡ８Ｃ＜＾??＆??圖１．４部分ＡＢＣ蛋白家族成員｜Ｓ１１??Ｆｉｇ．?１．４?Ｔｈｅ?ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ?ｏｆ?ｓｏｍｅ?ＡＢＣ?ｐｒｏｔｅｉｎ?ｆａｍｉｌｙ?ｍｅｍｂｅｒｓ．??ｐ－糖蛋白（ｐ－ｇｐ）的功能性作用以及其在多種耐藥細(xì)胞中的廣泛表達(dá)使得其一....

圖１．６?Ｐ－ｇｐ蛋白發(fā)揮功能性作用的過(guò)程娜圖，綠色：底物；藍(lán)色：ＡＴＰ｜Ｓ５１

ａ＾Ｐ＾ｆＪＵ？＞Ｃ?ｔＡ８Ｃ＜＾??＆??圖１．４部分ＡＢＣ蛋白家族成員｜Ｓ１１??Ｆｉｇ．?１．４?Ｔｈｅ?ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ?ｏｆ?ｓｏｍｅ?ＡＢＣ?ｐｒｏｔｅｉｎ?ｆａｍｉｌｙ?ｍｅｍｂｅｒｓ．??ｐ－糖蛋白（ｐ－ｇｐ）的功能性作用以及其在多種耐藥細(xì)胞中的廣泛表達(dá)使得其一....

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