蒽環(huán)類藥物,包括阿霉素(Doxorubicin,DOX)、表柔比星(Epirubicin,EPI)、吡柔比星(Pirarubicin,THP)和阿克拉霉素(Aclarubicin free base,AFB)等廣泛地用于治療實體惡性腫瘤和血液系統(tǒng)腫瘤,如乳腺癌、消化道腫瘤、淋巴瘤等。以蒽環(huán)類藥物為基礎的聯合治療通常是上述腫瘤的一線治療方案,療效確切,不可或缺,而心臟毒性是蒽環(huán)類藥物最嚴重的毒副作用且限制其在臨床應用。臨床前研究和相關臨床試驗顯示,蒽環(huán)類藥物導致的心臟毒性具有進行性和不可逆性的特征,且發(fā)現大多數患者在初次和或連續(xù)使用蒽環(huán)類藥物可造成心肌損傷,因此積極預防蒽環(huán)類藥物引起的心臟毒性顯得尤為重要。真核細胞通過激活細胞內信號轉導機制對外部刺激(如生長因子、細胞因子、物理或化學反應等)作出應答,絲裂原活化蛋白激酶(Mitogen-Activated Protein Kinase,MAPK)超級家族是介導刺激信號從細胞膜傳遞到細胞核或其它胞內靶點的一個主要信號轉導家族。MAPK級聯信號轉導途徑中的多種酶、調節(jié)蛋白及轉錄因子參與心肌細胞生長、分化及凋亡等生物過程。其中,p38MAPK級...

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【學位級別】：博士

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中文摘要
Abstract
英文縮寫詞對照表
第1篇 前言
第2篇 文獻綜述
    第1章 蒽環(huán)類藥物心臟毒性
        1.1 心臟毒性機制的新方向
        1.2 蒽環(huán)類心臟毒性的防治
        1.3 蒽環(huán)類藥物心臟毒性的生物標志物
        1.4 蒽環(huán)類心臟毒性潛在靶點—miRNA
        1.5 蒽環(huán)類藥物心臟毒性作用的靶細胞
        1.6 目前的發(fā)展—關注舒張功能障礙
    第2章 p38 MAPK級聯信號通路
        2.1 p38 MAPK細胞功能
        2.2 p38 MAPK與心血管系統(tǒng)
    第3章 蘆丁研究概述
        3.1 蘆丁的結構及來源
        3.2 蘆丁的心血管系統(tǒng)藥理活性
        3.3 蘆丁的抗癌作用
        3.4 蘆丁的器官保護作用
第3篇 實驗研究
    第1章 蘆丁對THP誘導H9C2細胞損傷的抑制作用及機制研究
        第1節(jié) 材料與方法
            1.1 實驗材料
            1.2 實驗方法
        第2節(jié) 實驗結果
            2.1 RUT抑制THP誘導H9c2細胞損傷的作用
            2.2 Hoechst 33258 檢測RUT抑制THP誘導的心肌細胞凋亡
            2.3 RUT對THP誘導H9c2細胞周期影響
            2.4 RUT抑制THP誘導H9c2細胞凋亡的分析
            2.5 RUT抑制THP誘導H9c2細胞內ROS生成
            2.6 RUT抑制THP誘導H9c2細胞損傷p38 MAPKs磷酸化作用
            2.7 RUT抑制THP誘導H9c2細胞損傷TGF-β1 蛋白表達作用
            2.8 RUT抑制THP誘導H9c2細胞凋亡相關蛋白表達作用
            2.9 本章小結
    第2章 蘆丁聯合THP對人乳腺癌細胞生物學行為影響及機制研究
        第1節(jié) 材料與方法
            1.1 實驗材料
            1.2 實驗方法
        第2節(jié) 實驗結果
            2.1 RUT對人乳腺癌細胞增殖的影響
            2.2 RUT聯合THP對人乳腺癌細胞MDA-MB-231 增殖的影響
            2.3 RUT聯合THP對人乳腺細胞MDA-MB-231 細胞周期分析
            2.4 RUT對人乳腺細胞MDA-MB-231 細胞凋亡測定
            2.5 劃痕實驗
            2.6 Transwell侵襲實驗
            2.7 RUT聯合THP抑制MDA-MB-231 細胞增殖p38 MAPKs磷酸化作用
            2.8 RUT聯合THP抑制MDA-MB-231 增殖TGF-β1 蛋白表達的作用
            2.9 RUT聯合THP誘導MDA-MB-231 凋亡相關蛋白表達作用
            2.10 本章小結
    第3章 蘆丁對THP誘導大鼠急性心肌損傷保護作用及機制研究
        第1節(jié) 材料與方法
            1.1 實驗材料
            1.2 實驗方法
        第2節(jié) 實驗結果
            2.1 RUT對THP誘導大鼠急性心肌損傷心臟系數的影響
            2.2 RUT對THP誘導大鼠急性心肌損傷心電圖的影響
            2.3 RUT對THP誘導大鼠急性心肌損傷心功能的影響
            2.4 RUT對THP誘導大鼠急性心肌損傷心肌酶的影響
            2.5 RUT對THP誘導大鼠急性心肌損傷抗氧化酶活性的影響
            2.6 心肌組織病理學改變
            2.7 RUT對THP誘導大鼠急性心肌損傷心肌組織中p38 MAPKs磷酸化的影響
            2.8 RUT對THP誘導大鼠急性心肌損傷心肌組織中TGF-β1 表達水平的影響
            2.9 RUT對THP誘導大鼠急性心肌損傷心肌組織中凋亡相關蛋白表達水平的影響
            2.10 本章小結
    第4章 蘆丁對THP誘導大鼠慢性心肌損傷保護作用及機制研究
        第1節(jié) 材料與方法
            1.1 實驗材料
            1.2 實驗方法
        第2節(jié) 實驗結果
            2.1 RUT對THP誘導大鼠慢性心肌損傷心臟系數的影響
            2.2 RUT對THP誘導大鼠慢性心肌損傷心電圖的影響
            2.3 RUT對THP誘導大鼠慢性心肌損傷心功能的影響
            2.4 RUT對THP誘導大鼠慢性心肌損傷心肌酶的影響
            2.5 RUT對THP誘導大鼠慢性心肌損傷抗氧化酶活性的影響
            2.6 心肌組織病理學改變
            2.7 RUT對THP誘導慢性大鼠心肌損傷心肌組織中p38MAPKs磷酸化的影響
            2.8 RUT對THP誘導大鼠慢性心肌損傷心肌組織中TGF-β1 表達水平的影響
            2.9 RUT對THP誘導大鼠慢性心肌損傷心肌組織中凋亡相關蛋白表達水平的影響
            2.10 本章小結
    第5章 蘆丁對THP誘導大鼠慢性心肌損傷保護作用的MIRNAS初步篩選和驗證
        第1節(jié) 材料與方法
            1.1 實驗材料
            1.2 實驗方法
        第2節(jié) 實驗結果
            2.1 心肌組織miRNAs表達譜分析
            2.2 miRNA靶基因及調控網絡預測
            2.3 不同組心肌組織miRNA芯片結果驗證
            2.4 本章小結
第4篇 討論
    4.1 THP致大鼠心肌損傷模型的復制
    4.2 蘆丁對THP誘導心肌損傷保護作用及增敏THP抗乳腺癌作用
    4.3 蘆丁保護心肌及增敏THP抗乳腺癌作用的機制探討
    4.4 蘆丁對THP誘導大鼠慢性心肌損傷相關miRNAs初探
第5篇 結論
創(chuàng)新點
問題與展望
參考文獻
作者簡介及攻讀博士期間發(fā)表的學術論文
致謝



本文編號：3927919