蛋白酶體抑制劑通過促進AGR2泛素化降解并增強貝伐珠單抗的抗腫瘤作用研究
發(fā)布時間:2024-02-17 18:03
研究背景前梯度同源蛋白2(Aterior gradient protein 2 homolog,AGR2)是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)二硫鍵異構(gòu)酶(protein disulfide isomerase,PDI)家族成員之一,在人體正常組織如肺、乳腺、胃、小腸、前列腺等組織中表達,其生理功能尚不完全清楚,可能與腺體的形成、胚胎發(fā)育與肢體再生等有關。人AGR2蛋白含175個氨基酸殘基,其獨特的蛋白結(jié)構(gòu)決定其功能多樣性:i)第81-84氨基酸殘基為PDI活性Motif(CPHS),但與經(jīng)典的PDI結(jié)構(gòu)(CXXC)相比卻只含一個Cys,其PDI活性不強,但仍具有PDI樣分子伴侶的功能、促進蛋白的正確折疊;ii)大多數(shù)PDI蛋白的C端具有典型的H/KDEL內(nèi)質(zhì)網(wǎng)滯留信號,而AGR2的信號為KTEL,對KDEL受體的結(jié)合力弱,可脫離內(nèi)質(zhì)網(wǎng),作為分泌蛋白在細胞外以及體液中發(fā)揮功能;iii)AGR2還可定位于細胞核、胞質(zhì),通過蛋白-蛋白相互作用參與信號傳導而發(fā)揮功能。由于AGR2在多種腫瘤組織中高表達,已確定其為原癌基因,促進腫瘤的發(fā)生、侵襲轉(zhuǎn)移以及產(chǎn)生多藥耐藥等惡性表型,是潛在的藥物治療靶點和診斷標志物。本課題組前期...
【文章頁數(shù)】:65 頁
【學位級別】:碩士
【部分圖文】:
本文編號:3901187
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圖1.2蛋白酶體抑制劑Bor增加AGR2的泛素化水平??
??圖1.1蛋白酶體抑制劑下調(diào)AGR2的蛋白水平??36??
圖2.1?MG132通過K48位點泛素連接方式促進AGR2的泛素化降解??
連接酶?E3?組件識別蛋白?5(ubiquitin?protein?ligase?E3?component-recognin5,UBR5)??能夠與AGR2發(fā)生相互作用[54],所以我們推測UBR5可能是AGR2進行泛素化??的E3連接酶。如圖2.C結(jié)果所示,在MG132作用下,....
圖2.2?UBR5是AGR2的泛素連接酶??
??_??圖2.1?MG132通過K48位點泛素連接方式促進AGR2的泛素化降解??(2)?MGI32通過E3連接酶UBR5介導AGR2的泛素化??在蛋白質(zhì)泛素化的過程中,泛素連接酶E3能夠行使目標蛋白識別和招募泛??素載體酶E2的關鍵作用,且具有同源性低和特異性高的特點,因此能....
圖3.1?AGR2賴氨酸位點及全賴氨酸突變表達質(zhì)粒示意圖??注:AGR2-LyS突變質(zhì)粒由王大偉師兄構(gòu)建??
K172,我們通過構(gòu)建關于這17個賴氨酸位點相應的突變質(zhì)粒(如K89:只??有K89位點為Lys;?K89R:只有K89位點Lys突變?yōu)椋粒颍纾接懀粒牵遥彩峭ㄟ^其??哪一賴氨酸位點的泛素化進行降解的(圖3.A)。??A??Endoplasmic?reticulum?locat....
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