帕金森病是一種神經(jīng)退行性疾病,已被認(rèn)為是第二大流行的神經(jīng)退行性疾病。研究人員發(fā)現(xiàn)遺傳因素在帕金森病中起著越來越重要的作用,現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)與帕金森病明確有關(guān)的致病基因有7個(gè),而LRRK2基因突變,最有可能在典型晚期發(fā)病的帕金森病中起作用。LRRK2(Leucine rich repeat kinase 2)是由PARK8基因編碼的一種蛋白激酶,最常見的LRRK2突變是在G2019S(GS)位點(diǎn)上。研究人員根據(jù)這個(gè)位點(diǎn)設(shè)計(jì)了很多LRRK2抑制劑,用于治療帕金森病。本文引入這些抑制劑,根據(jù)它們的的活性(pIC50)與其二維或三維結(jié)構(gòu)特性,通過MOE軟件進(jìn)行定量構(gòu)效關(guān)系(QSAR)分析,建立訓(xùn)練集、驗(yàn)證集和測(cè)試集,通過偏最小二乘法對(duì)這三個(gè)子集的預(yù)測(cè)能力進(jìn)行檢驗(yàn)。本文從三個(gè)方面進(jìn)行QSAR分析建模,希望得到一套特定的描述符對(duì)新的小分子進(jìn)行預(yù)測(cè)。(1)利用2D描述符對(duì)該小分子進(jìn)行QSAR建模。最終得到如下結(jié)論:首先描述符的甄選采取的是權(quán)重分析法,即選用權(quán)重前兩名的描述符。訓(xùn)練集通過剔除離群值和去除無用的描述符這兩種優(yōu)化方法,使得訓(xùn)練集R2接近0.9±0.02,但是驗(yàn)證集和測(cè)試集的預(yù)測(cè)能力卻不盡人意,原因...

【文章頁數(shù)】：67 頁

【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【文章目錄】：
摘要
Abstract
引言
1 緒論
    1.1 帕金森病
        1.1.1 疾病簡(jiǎn)介
        1.1.2 主要發(fā)病機(jī)制
        1.1.3 致病基因
    1.2 LRRK2 基因及其結(jié)構(gòu)
        1.2.1 生物學(xué)功能
        1.2.2 與帕金森病相關(guān)的LRRK2 基因突變位點(diǎn)
    1.3 LRRK2 抑制劑
    1.4 化學(xué)信息學(xué)
        1.4.1 化學(xué)信息學(xué)的背景
        1.4.2 化學(xué)信息學(xué)的意義
        1.4.3 化學(xué)信息學(xué)的研究?jī)?nèi)容
        1.4.4 化學(xué)信息學(xué)的在藥物設(shè)計(jì)中的應(yīng)用
    1.5 定量構(gòu)效關(guān)系
        1.5.1 構(gòu)效關(guān)系與定量構(gòu)效關(guān)系
        1.5.2 二維定量構(gòu)效關(guān)系
        1.5.3 三維定量構(gòu)效關(guān)系
    1.6 分子描述符
        1.6.1 MOE概貌
        1.6.2 2D描述符
        1.6.3 3D描述符
    1.7 建模方法
    1.8 研究目的和研究?jī)?nèi)容
2 LRRK2 抑制劑的二維定量構(gòu)效關(guān)系
    2.1 引言
    2.2 材料和試驗(yàn)方法
        2.2.1 數(shù)據(jù)集
        2.2.2 描述符的計(jì)算和過濾
        2.2.3 訓(xùn)練集、測(cè)試集和驗(yàn)證集的劃分
        2.2.4 統(tǒng)計(jì)方法和統(tǒng)計(jì)能力檢測(cè)
    2.3 結(jié)果與討論
        2.3.1 劃分訓(xùn)練集和測(cè)試集
        2.3.2 各訓(xùn)練集的描述符篩選及其預(yù)測(cè)能力
        2.3.3 驗(yàn)證集與測(cè)試集的檢驗(yàn)
    2.4 本章小結(jié)
3 LRRK2 抑制劑的二維和三維定量構(gòu)效關(guān)系
    3.1 引言
    3.2 材料和試驗(yàn)方法
        3.2.1 小分子的3D優(yōu)化
        3.2.2 2D和3D描述符的運(yùn)算
        3.2.3 三個(gè)子集的劃分
        3.2.4 模型的的統(tǒng)計(jì)方法
    3.3 結(jié)果分析
        3.3.1 訓(xùn)練集和測(cè)試集的劃分結(jié)果
        3.3.2 三種訓(xùn)練集的描述符篩選及其預(yù)測(cè)能力
        3.3.3 驗(yàn)證集與測(cè)試集的檢驗(yàn)
    3.4 本章小結(jié)
4 LRRK2 抑制劑的定量構(gòu)效關(guān)系的最終模型
    4.1 引言
    4.2 方案一
        4.2.1 描述符的劃分
        4.2.2 三個(gè)子集的選取
    4.3 方案二
        4.3.1 描述符的劃分
        4.3.2 三個(gè)子集的選取
    4.4 本章小結(jié)
結(jié)論
參考文獻(xiàn)
致謝



本文編號(hào)：3887512