納米藥物在提高癌癥治療效果、降低毒副作用方面具有巨大優(yōu)勢,納米藥物的出現(xiàn)為癌癥的治療提供了新的曙光。近年來,一種新型的納米藥物遞釋系統(tǒng)應運而生,即基于小分子的納米藥物(Small molecule-based nanodrug,SMND),幾乎全部由小分子藥物或藥物衍生物(分子量一般小于1000)自組裝形成。SMND具有質(zhì)量可控、載藥量較高、組成簡單、工藝簡便等獨特性質(zhì),成為新一代納米藥物研究的熱點。本課題首次系統(tǒng)的綜述了 SMND的研究進展和設計策略,在此基礎上,依據(jù)藥物可否進行化學修飾,設計構(gòu)建了兩大類三種SMND,在克服化療藥物臨床應用難題的同時,驗證和發(fā)展SMND的理念,探討研究SMND的自組裝機制,揭示自組裝行為與分子結(jié)構(gòu)之間的關系,為SMND的合理設計提供借鑒和實驗依據(jù),對于推動SMND的廣泛應用,促進納米藥物的臨床轉(zhuǎn)化,具有重要理論和應用價值。主要內(nèi)容如下:第一章基于二硫鍵誘導自組裝的伏立諾他(Suberanilohyroxamicacid,SAHA)小分子納米藥物的研究:SAHA是美國FDA批準的首個異羥肟酸類組蛋白去乙�；�(histone deacetylase i...

【文章頁數(shù)】：210 頁

【學位級別】：博士

【文章目錄】：
中文摘要
ABSTRACT
符號說明
前言
    一、腫瘤的化學治療
    二、納米藥物遞釋系統(tǒng)
    三、基于小分子的納米藥物遞釋系統(tǒng)
    四、課題設計
第一章 基于二硫鍵誘導自組裝的SAHA小分子納米藥物的研究
    一、立題目的與依據(jù)
        1.1 背景介紹
        1.2 課題設計
    二、實驗材料
        2.1 試劑與藥品
        2.2 儀器
    三、實驗方法
        3.1 綴合物SARA-S-S-V E的合成
        3.2 綴合物SARA-O-VE的合成
        3.3 SAHA-S-S-VE NPs的制備
        3.4 MD模擬SARA-S-S-VE自組裝行為
        3.5 SAHA-S-S-VE含量測定方法的建立
        3.6 SARA-S-S-VE的GSH敏感性降解
        3.7 體外HDACs抑制活性測定
        3.8 SARA-S-S-VE/TPGS NPs的制備
        3.9 CAC的測定
        3.10 血漿穩(wěn)定性測定
        3.11 抗腫瘤細胞增殖活性測定
        3.12 腫瘤蓄積能力評價
        3.13 體內(nèi)藥效評價
    四、結(jié)果與討論
        4.1 綴合物SAHA-S-S-VE的合成
        4.2 綴合物SAHA-O-VE的合成
        4.3 SAHA-S-S-VE NPs的制備
        4.4 MD模擬SAHA-S-S-VE自組裝行為
        4.5 SAHA-S-S-VE含量測定方法的建立
        4.6 SAHA-S-S-VE的GSH敏感性降解
        4.7 體外HDACs抑制活性測定
        4.8 SAHA-S-S-VE/TPGS NPs的制備
        4.9 CAC的測定
        4.10 血漿穩(wěn)定性測定
        4.11 抗腫瘤細胞增殖活性測定
        4.12 SAHA-S-S-VE/TPGS NPs腫瘤蓄積能力評價
        4.13 體內(nèi)藥效評價
    五、結(jié)論
第二章 兩親性SAHA/5-Fu綴合物共組裝制備復合小分子納米藥物的研究
    一、立題目的與依據(jù)
        1.1 背景介紹
        1.2 課題設計
    二、實驗材料
        2.1 試劑與藥品
        2.2 儀器
    三、實驗方法
        3.1 綴合物5-Fu-VE的合成
        3.2 綴合物SAHA-VE的合成
        3.3 Co-SMND的制備與表征
        3.4 CAC的測定
        3.5 MD模擬自組裝行為
        3.6 5-Fu-VE含量測定方法的建立
        3.7 SAHA-VE含量測定方法的建立
        3.8 5-Fu-VE和SAHA-VE的水解穩(wěn)定性測定
        3.9 體外抗腫瘤細胞增殖活性測定
        3.10 體外協(xié)同效果測定
        3.11 誘導細胞凋亡能力測定
        3.12 體內(nèi)藥效評價
        3.13 體內(nèi)安全性評價
        3.14 體內(nèi)組織分布評價
    四、結(jié)果與討論
        4.1 綴合物5-Fu-VE的合成
        4.2 綴合物SAHA-VE的合成
        4.3 Co-SMND的制備與表征
        4.4 CAC的測定
        4.5 MD模擬自組裝行為
        4.6 5-Fu-VE含量測定方法的建立
        4.7 SAHA-VE含量測定方法的建立
        4.8 5-Fu-VE和SAHA-VE的水解穩(wěn)定性測定
        4.9 體外抗腫瘤細胞增殖活性測定和體外協(xié)同效果測定
        4.10 誘導細胞凋亡能力測定
        4.11 體內(nèi)藥效評價
        4.12 體內(nèi)安全性評價
        4.13 體內(nèi)組織分布評價
    五、結(jié)論
第三章 D-α-生育酚琥珀酸酯誘導的索拉非尼自組裝納米藥物的研究
    一、立題目的與依據(jù)
    二、實驗材料
        2.1 試劑與藥品
        2.2 儀器
    三、實驗方法
        3.1 兩親性小分子穩(wěn)定劑的篩選及“初步構(gòu)效關系研究”
        3.2 納米制劑表征
        3.3 納米制劑的穩(wěn)定性評價
        3.4 納米制劑組裝機制的研究
        3.5 量子化學計算研究自組裝行為
        3.6 體外釋放
        3.7 體外抗腫瘤細胞增殖活性
        3.8 體內(nèi)藥動學評價
        3.9 體內(nèi)藥效學評價和初步安全性評價
    四、結(jié)果與討論
        4.1 兩親性小分子穩(wěn)定劑的篩選及“初步構(gòu)效關系研究”
        4.2 納米制劑表征
        4.3 納米制劑的穩(wěn)定性評價
        4.4 納米制劑組裝機制的驗證
        4.5 量子化學計算研究自組裝行為
        4.6 體外釋放
        4.7 體外抗腫瘤細胞增殖活性
        4.8 體內(nèi)藥動學評價
        4.9 體內(nèi)藥效學評價和初步安全性評價
    五、結(jié)論
總結(jié)與展望
參考文獻
致謝
博士期間發(fā)表文章
附件
學位論文評閱及答辯情況表



本文編號：3855098