蛋白酪氨酸磷酸酶1 B(PTP1B)是調(diào)控機(jī)體多種代謝過(guò)程的關(guān)鍵因子,與疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。尤其是在2型糖尿病和腫瘤中,PTP1B發(fā)揮著重要作用,因此靶向PTP1B的抑制劑受到廣泛關(guān)注。為了滿足日益增多的糖尿病治療需求,眾多制藥公司致力于PTP1B抑制劑的開(kāi)發(fā)。然而,PTP1B抑制劑的開(kāi)發(fā)卻遇到諸多阻礙,如膜透過(guò)性差等,因此開(kāi)發(fā)結(jié)構(gòu)新穎,活性?xún)?yōu),膜通透性好的新型PTP1B抑制劑至關(guān)重要。課題組在前期研究中,從松節(jié)藻中分離得到溴酚化合物BPN,體外酶活性檢測(cè)發(fā)現(xiàn)BPN具有顯著的PTP1B抑制活性,IC₅₀為0.84μM。本研究發(fā)現(xiàn),BPN具有良好的膜通透性,能夠透過(guò)細(xì)胞膜進(jìn)入肌管細(xì)胞,與PTP1B活性中心的Lys120,Asp48,Asp180三個(gè)氨基酸結(jié)合并靶向抑制PTP1B的活性。機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)BPN能夠在本底水平激活胰島素信號(hào)通路,且能改善胰島素抵抗,增強(qiáng)肌管細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性,最終促進(jìn)肌管細(xì)胞葡萄糖的吸收。PTP1B同樣與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān),抑制PTP1B會(huì)抑制腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。目前,原作為2型糖尿病候選藥物的PTP1B抑制劑MSI-1436C現(xiàn)已轉(zhuǎn)...

【文章頁(yè)數(shù)】：135 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：博士

【文章目錄】：
摘要
abstract
第1章 緒論
    1.1 PTP1B與疾病
        1.1.1 PTP1B的基本結(jié)構(gòu)
        1.1.2 PTP1B作用底物
        1.1.3 PTP1B在糖尿病和肥胖中的作用
        1.1.4 PTP1B在腫瘤中的作用
        1.1.5 PTP1B在其他疾病中的作用
    1.2 PTP1B抑制劑
        1.2.1 PTP1B抑制劑的設(shè)計(jì)和分類(lèi)
        1.2.2 PTP1B抑制劑的現(xiàn)狀
        1.2.3 PTP1B抑制劑的發(fā)展前景
    1.3 胰腺癌研究現(xiàn)狀
        1.3.1 胰腺癌的流行病學(xué)
        1.3.2 胰腺癌的治療與預(yù)后
        1.3.3 胰腺癌治療的曙光—靶向治療
        1.3.4 小結(jié)及展望
    1.4 本研究的意義和內(nèi)容
第2章 BPN靶向PTP1B改善胰島素抵抗的作用機(jī)制研究
    2.1 引言
    2.2 實(shí)驗(yàn)材料和方法
        2.2.1 實(shí)驗(yàn)材料
        2.2.2 實(shí)驗(yàn)方法
    2.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果
        2.3.1 BPN與PTP1B活性中心結(jié)合
        2.3.2 BPN的細(xì)胞膜透過(guò)性
        2.3.3 BPN在本底水平對(duì)胰島素信號(hào)通路的影響
        2.3.4 BPN對(duì)胰島素抵抗的作用
    2.4 結(jié)果討論
    2.5 本章小結(jié)
第3章 PTP1B在胰腺癌中的作用研究
    3.1 引言
    3.2 實(shí)驗(yàn)材料和方法
        3.2.1 實(shí)驗(yàn)材料
        3.2.2 實(shí)驗(yàn)方法
    3.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果
        3.3.1 PTP1B在胰腺癌組織中的表達(dá)
        3.3.2 PTP1B在胰腺癌細(xì)胞中的表達(dá)
        3.3.3 PTP1B與胰腺癌預(yù)后的關(guān)系
        3.3.4 PTP1B表達(dá)缺失對(duì)胰腺癌細(xì)胞增殖的影響
        3.3.5 PTP1B表達(dá)缺失對(duì)胰腺癌細(xì)胞周期的影響
        3.3.6 PTP1B表達(dá)缺失對(duì)胰腺癌細(xì)胞凋亡的影響
        3.3.7 PTP1B表達(dá)缺失對(duì)胰腺癌細(xì)胞遷移的影響
        3.3.8 PTP1B表達(dá)缺失對(duì)胰腺癌細(xì)胞移植瘤生長(zhǎng)的影響
        3.3.9 PTP1B過(guò)表達(dá)對(duì)胰腺癌細(xì)胞增殖的影響
        3.3.10 PTP1B過(guò)表達(dá)對(duì)胰腺癌細(xì)胞遷移的影響
    3.4 結(jié)果討論
    3.5 本章小結(jié)
第4章 LXQ46靶向抑制PTP1B的抗胰腺癌活性研究
    4.1 引言
    4.2 實(shí)驗(yàn)材料和方法
        4.2.1 實(shí)驗(yàn)材料
        4.2.2 實(shí)驗(yàn)方法
    4.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果
        4.3.1 PTP1B抑制劑LXQ46的合成和結(jié)構(gòu)鑒定
        4.3.2 LXQ46是特異性PTP1B抑制劑
        4.3.3 LXQ46抑制胰腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)增殖
        4.3.4 LXQ46誘導(dǎo)胰腺癌細(xì)胞G0/G1期阻滯
        4.3.5 LXQ46抑制胰腺癌細(xì)胞的遷移
        4.3.6 LXQ46抑制裸鼠體內(nèi)移植瘤的生長(zhǎng)
    4.4 結(jié)果討論
    4.5 本章小結(jié)
第5章 LXQ46靶向PTP1B調(diào)控胰腺癌生長(zhǎng)的分子機(jī)制研究
    5.1 引言
    5.2 實(shí)驗(yàn)材料和方法
        5.2.1 實(shí)驗(yàn)材料
        5.2.2 實(shí)驗(yàn)方法
    5.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果
        5.3.1 PTP1B缺失對(duì)PTP1B下游信號(hào)通路的影響
        5.3.2 PTP1B與AMPK在胰腺癌中的關(guān)系
        5.3.3 PTP1B通過(guò)PKM2/AMPK/mTOC1信號(hào)通路調(diào)控胰腺癌的生長(zhǎng)
    5.4 結(jié)果討論
    5.5 本章小結(jié)
第6章 結(jié)論與展望
參考文獻(xiàn)
致謝
作者簡(jiǎn)歷及攻讀博士期間的學(xué)術(shù)論文與研究成果



本文編號(hào)：3742872