發(fā)布時間：2022-11-12 12:09

　　艾滋病（AIDS）的全稱為獲得性免疫缺陷綜合癥（Acquired immunodeficiency syndrome）,由人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus,HIV）感染后引起全身性免疫功能喪失的疾病。自1981年6月美國第一次發(fā)現(xiàn)艾滋病以來,艾滋病就成為了嚴(yán)重威脅人類的十大致死性的疾病之一。從抗HIV-1藥物研發(fā)之初到現(xiàn)在,非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑一直是開發(fā)抗HIV-1病毒的一個研究熱點。二氫烷氧基芐基嘧啶酮（Dihydroalkoxybenzyloxopyrimidines,DABOs）類衍生物是非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors,NNRTIs）中頗具代表性的一類化合物,因其具有較小的毒副作用和較高的抗HIV-1活性而倍受關(guān)注。本論文基于S-DABO類NNRTIs的構(gòu)效關(guān)系,將吡唑環(huán)引入該類衍生物的C-2側(cè)鏈,并結(jié)合C-5及C-6位的結(jié)構(gòu)修飾構(gòu)建了系列結(jié)構(gòu)新穎的2-硫甲基吡唑嘧啶酮類目標(biāo)分子,并采用分子對接的方法分析了其設(shè)計的合理性。目標(biāo)化合物的合成首先以烷基丙... 

【文章頁數(shù)】：109 頁

【學(xué)位級別】：碩士

【文章目錄】：
摘要
Abstract
第一章 引言
    第一節(jié) HIV-1病毒
        1.1 HIV病毒分類
        1.2 HIV-1病毒的結(jié)構(gòu)
        1.3 HIV-1病毒的生命周期
    第二節(jié) 抗HIV-1藥物的研究進(jìn)展
        2.1 侵入抑制劑(FIs)
        2.2 整合酶抑制劑(INIs)
        2.3 蛋白酶抑制劑(PIs)
        2.4 逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(RTIs)
            2.4.1 核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTIs)
            2.4.2 非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTIs)
        2.5 S-DABOs類非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑
        2.6 本課題組合成的S-DABOs類非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑
第二章 目標(biāo)化合物分子設(shè)計
    第一節(jié) 設(shè)計背景
        1.1 S-DABOs的構(gòu)效關(guān)系研究
    第二節(jié) 目標(biāo)分子設(shè)計
        2.1 目標(biāo)分子設(shè)計
        2.2 分子對接分析
第三章 目標(biāo)化合物的合成
    第一節(jié) 目標(biāo)分子的合成路線
        1.1 目標(biāo)化合物的合成路線
    第二節(jié) 合成實驗部分
        2.1 儀器與試劑
        2.2 中間體3-(溴甲基)吡唑類化合物(7)的合成
            2.2.1 4-苯基-2,4-二氧丁酸乙酯衍生物(2)的合成
            2.2.2 乙氧羰基吡唑類化合物(3)的合成
            2.2.3 4-氯-乙氧羰基吡唑類化合物(4)的合成
            2.2.4 (4-氯-1H-吡唑-3-基)甲醇類化合物(5)與(1H-吡唑-3-基)甲醇類化合物(6) 的合成
            2.2.5 中間體3-(溴甲基)吡唑類化合物(7)的合成
        2.3 6-環(huán)己基甲基-5-烷基-2-硫嘧啶酮類中間體與6-苯基甲基-5-烷基-2-硫嘧啶酮類化合物(中間體13)的合成
            2.3.1 烷基丙二酸二乙酯單鉀鹽(9)的合成
            2.3.2 乙酰吡唑類化合物(11)的合成
            2.3.3 2-烷基-3-氧代丁酸乙酯(12)的合成
            2.3.4 5-烷基-6-環(huán)己甲基/取代芐基-2-硫嘧啶酮類中間體(13)的合成
            2.3.5 目標(biāo)化合物2-硫甲基吡唑嘧啶酮類衍生物(Ⅰ)的合成
    第三節(jié) 目標(biāo)分子物理性質(zhì)及譜圖數(shù)據(jù)
第四章 結(jié)構(gòu)表征與譜圖解析
    第一節(jié) I29化合物譜圖解析
        1.1 ~1HNMR解析
        1.2 ~(13)CNMR解析
        1.3 EI-MS解析
        1.4 FT-IR解析
    第二節(jié) I31化合物譜圖解析
        2.1 ~1HNMR解析
        2.2 ~(13)CNMR解析
        2.3 FT-IR解析
        2.4 EI-MS解析
第五章 目標(biāo)化合物抗HIV-1病毒活性測試及RT活性抑制研究
    第一節(jié) 抗HIV-1活性測試方法
        1.1 活性測試方法
            1.1.1 細(xì)胞毒性實驗測試方法
            1.1.2 致細(xì)胞病變抑制實驗測試方法
    第二節(jié) 活性測試結(jié)果與討論
        2.1 活性測試結(jié)果
        2.2 活性測試結(jié)果總結(jié)
        2.3 構(gòu)效關(guān)系討論
    第三節(jié) RT活性抑制研究
第六章 3D-QSAR研究
    第一節(jié) 計算方法
        1.1 化合物及活性數(shù)據(jù)
        1.2 分子對接
        1.3 CoMFA與CoMSIA建模
    第二節(jié) 結(jié)果與討論
        2.1 CoMFA與CoMSIA模型的統(tǒng)計結(jié)果
        2.2 3D-QSAR模型分析結(jié)果
        2.3 CoMFA與CoMSIA模型系數(shù)圖
        2.4 總結(jié)
第七章 總結(jié)與展望
    1.1 論文小結(jié)
    1.2 展望
參考文獻(xiàn)
部分目標(biāo)化合物譜圖附錄
碩士期間論文發(fā)表及專利申請情況
致謝


【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]HIV-1耐藥突變的研究進(jìn)展[J]. 吳守麗,劉峰,顏蘋蘋,王征樺,嚴(yán)延生.  中國人獸共患病學(xué)報. 2018(01)
[2]貴州省HIV抗病毒治療病人群耐藥基因突變研究[J]. 卜樸,邢輝,李志堅,童毅,李豫,申莉梅.  貴陽中醫(yī)學(xué)院學(xué)報. 2017(06)
[3]S-DABO類非核苷類HIV-1逆轉(zhuǎn)錄抑制劑HQSAR[J]. 王月平,閆婉露,郭瓊,何嚴(yán)萍.  科學(xué)通報. 2013(10)
[4]結(jié)構(gòu)優(yōu)化策略在HIV非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑設(shè)計中的應(yīng)用[J]. 王柳,展鵬,劉新泳.  藥學(xué)學(xué)報. 2012(11)
[5]抗HIV治療的副作用（一）——核苷類及非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑[J]. 沈成利,吳昊.  中國艾滋病性病. 2005(03)

碩士論文
[1]新型二芳基吡啶類HIV-1非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的設(shè)計、合成與活性研究[D]. 劉照強(qiáng).山東大學(xué) 2015



本文編號：3706339