藥物-靶標蛋白的識別和作用機理的研究一直是藥物學和生命科學領(lǐng)域研究的熱點和前沿。藥物發(fā)揮藥效的本質(zhì)是藥物有機小分子到達其作用的靶點后,與受體大分子相互作用的結(jié)果。藥物與受體蛋白結(jié)合形成復合物的過程中,受體的構(gòu)象會發(fā)生改變,進而觸發(fā)一系列與藥效有關(guān)的藥理效應(yīng)。因此,藥物與靶標蛋白原子水平上的相互作用研究對蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能的認識以及藥物與蛋白受體之間相互作用機制的理解具有重要的意義,還能為新靶點的發(fā)現(xiàn)和有效藥物的設(shè)計提供理論指導。本文所進行的配體與靶標蛋白（蛋白酪氨酸磷酸酶1B、脂肪酸結(jié)合蛋白4和5、表皮生長素受體蛋白、熱休克蛋白）結(jié)合自由能的理論計算以及對抑制劑結(jié)合所導致的蛋白構(gòu)象變化的研究將為新藥物的設(shè)計提供一定的理論基礎(chǔ)。蛋白酪氨酸磷酸酶1B（Protein Tyrosine Phosphatase 1B,PTP1B）是設(shè)計和開發(fā)治療II型糖尿病和肥胖癥的藥物最有前景的靶標之一。分子動力學（Molecular Dynamics,MD）模擬與分子力學-廣義波恩表面積（Molecular Mechanics-Generalized Born Surface Area,MM-GBSA）以及... 

【文章頁數(shù)】：74 頁

【學位級別】：碩士

【文章目錄】：
中文摘要
Abstract
第一章 前言
    1.1 蛋白酪氨酸磷酸酶1B簡介
    1.2 脂肪酸結(jié)合蛋白4和5簡介
    1.3 表皮生長素受體蛋白簡介
    1.4 熱休克蛋白90簡介
第二章 理論基礎(chǔ)與計算方法
    2.1 藥物與受體間的相互作用力
        2.1.1 靜電相互作用
        2.1.2 氫鍵
        2.1.3 疏水相互作用
        2.1.4 范德瓦爾斯相互作用
    2.2 分子動力學模擬
        2.2.1 分子動力學模擬的理論基礎(chǔ)
        2.2.2 分子動力學模擬的設(shè)定與運行
    2.3 主成分分析
    2.4 結(jié)合自由能計算
        2.4.1 MM-PBSA/MM-GBSA方法
        2.4.2 SIE方法
    2.5 聚類分析
第三章 抑制劑與蛋白酪氨酸磷酸酶1B結(jié)合機制的理論研究
    3.1 體系的初始化和MD模擬
    3.2 結(jié)果與討論
        3.2.1 配合物的穩(wěn)定性和波動性
        3.2.2 抑制劑結(jié)合導致的PTP1B內(nèi)部動力學的改變
        3.2.3 主成分分析
        3.2.4 結(jié)合自由能計算
        3.2.5 基于殘基的自由能分解
    3.3 總結(jié)
第四章 雙重抑制劑5M7、65X和65Z與脂肪酸結(jié)合蛋白4和5選擇性結(jié)合機制的理論探究
    4.1 體系的構(gòu)建和MD模擬
    4.2 結(jié)果與討論
        4.2.1 MD模擬中體系的穩(wěn)定性
        4.2.2 FABP4和FABP5 內(nèi)部動力學的差異
        4.2.3 結(jié)合自由能分析
        4.2.4 相互作用分析
    4.3 總結(jié)
第五章 雙突變T790M/L858R對表皮生長素受體蛋白構(gòu)象及耐藥機制影響的研究
    5.1 體系準備和MD模擬
    5.2 結(jié)果與討論
        5.2.1 T790M/L858R誘導的內(nèi)部動力學變化
        5.2.2 EGFR突變對抑制劑耐藥機制的影響
    5.3 總結(jié)
第六章 抑制劑與熱休克蛋白90結(jié)合特性的理論研究
    6.1 體系在MD模擬過程中的穩(wěn)定性
    6.2 抑制劑與HSP90的結(jié)合特性
    6.3 總結(jié)
第七章 總結(jié)與展望
    7.1 工作總結(jié)
    7.2 展望
參考文獻
攻讀碩士學位期間發(fā)表的學術(shù)論文
致謝



本文編號：3705285