鬼臼毒素（PTOX）是一種天然的環(huán)木脂類化合物,具有抗氧化、抗錐體蟲病和抗黑皮質(zhì)素受體的活性,但最受到重視的是其在抗腫瘤、抗病毒方面的作用。藥物學(xué)家們以鬼臼毒素為先導(dǎo)分子,進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化,成功研發(fā)了兩個重要的抗腫瘤藥物：依托泊苷（VP-16）和替尼泊苷（VM-26）。這兩個藥物在臨床上與其他藥物聯(lián)用,廣泛用于乳腺癌、睪丸癌、非小細(xì)胞肺癌、淋巴癌、白血病等惡性腫瘤的治療。然而,這些藥物在使用過程中仍然存在一些缺點,如水溶性差、毒副作用大和容易產(chǎn)生交叉耐藥性等。另外,有文獻(xiàn)報道含二硫／多硫官能團的天然產(chǎn)物具有良好的抗腫瘤活性。例如,含有二硫／多硫基的抗腫瘤藥物卡奇霉素,在生物體內(nèi)會發(fā)生二硫／多硫鍵的斷裂,產(chǎn)生強親電體或細(xì)胞毒物質(zhì),進(jìn)而促使DNA鏈斷裂,引發(fā)細(xì)胞凋亡,產(chǎn)生抗腫瘤作用。因此,二硫／多硫官能團的作用在化學(xué)領(lǐng)域、生物領(lǐng)域和藥學(xué)領(lǐng)域已經(jīng)越來越受到重視。鑒于此,本論文以鬼臼毒素為先導(dǎo)化合物,在綜合考慮該類化合物及其衍生物的構(gòu)效關(guān)系的基礎(chǔ)上,首次將具有重要生物活性功能的二硫／多硫官能團引入到鬼臼毒素的4p位,并結(jié)合水溶性改造的結(jié)構(gòu)修飾策略,共設(shè)計、合成了39個結(jié)構(gòu)新穎的4p單硫衍生物（SS... 

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【學(xué)位級別】：碩士

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致謝
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摘要
ABSTRACT
1 4β-硫代-4’-O-去甲基鬼臼毒素衍生物的設(shè)計、合成與抗腫瘤活性研究
    1.1 研究背景與設(shè)計思路
        1.1.1 4β-硫代-4’-O-去甲基鬼臼毒素衍生物(SS、DS和TS系列)的設(shè)計
        1.1.2 目標(biāo)化合物的分子對接研究
    1.2 4β-硫代-4’-O-去甲基鬼臼毒素衍生物的合成方法
        1.2.1 連單硫代衍生物(SS系列化合物)的合成
        1.2.2 連二硫代衍生物(DS系列化合物)的合成
        1.2.3 連三硫代衍生物(TS系列化合物)的合成
    1.3 4β-硫代-4’-O-去甲基鬼臼毒素衍生物的生物活性測定及構(gòu)效關(guān)系研究
        1.3.1 體外腫瘤細(xì)胞增殖抑制活性篩選
    1.4 含4β-硫代-4’-O-去甲基鬼臼毒素衍的穩(wěn)定性測試
        1.4.1 人血漿穩(wěn)定性試驗
    1.5 4β-硫代-4’-O-去甲基鬼臼毒素衍的體內(nèi)抗腫瘤活性測定
        1.5.1 化合物DS-13對荷S180肉瘤小鼠的藥效學(xué)研究
    1.6 小結(jié)與展望
    1.7 實驗部分
    參考文獻(xiàn)
2 二硫鍵在生物學(xué)上的應(yīng)用及其化學(xué)合成方法 (綜述)
    2.1 前言
    2.2 二硫鍵的生物應(yīng)用
        2.2.1 基于二硫鍵的分子檢測
        2.2.2 二硫鍵在藥物設(shè)計中的運用
    2.3 二硫鍵的合成方法
        2.3.1 對稱二硫化合物的合成
        2.3.2 不對稱二硫化合物的合成
    2.4 小結(jié)
    參考文獻(xiàn)
作者簡歷及在學(xué)期間所取得的成果



本文編號：3701211