DNA甲基化是調(diào)節(jié)高等真核生物基因表達(dá)的一種表觀遺傳修飾,啟動(dòng)子CpG島的過(guò)度甲基化會(huì)導(dǎo)致腫瘤抑制基因（TSGs）的失活,導(dǎo)致多種腫瘤的發(fā)生。由于甲基化過(guò)程是可逆的,研究者們很早就提出了DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNMTs）可能成為藥物治療的理想靶點(diǎn),并希望通過(guò)藥物使得DNA甲基化減少而降低TSGs啟動(dòng)子CpG島的甲基化水平,從而達(dá)到治療腫瘤的目的。近年來(lái),盡管已經(jīng)報(bào)道了多種非核苷類DNMT抑制劑,但由于它們存在抑制活性弱或特異性低的缺點(diǎn),沒(méi)有一種非核苷類DNMT抑制劑被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)上市。鑒于高選擇性和高活性的新型非核苷DNMT抑制劑存在迫切需求,本研究基于多種分子模擬方法研究了DNMT1和DNMT3A活性位點(diǎn)的差異,獲得了與抑制劑選擇性及抑制劑活性相關(guān)的結(jié)構(gòu)信息,然后基于這些信息針對(duì)DNMT1進(jìn)行基于靶標(biāo)結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì),旨在得到高效且高選擇性的DNMT1抑制劑。在本論文的第一部分中,通過(guò)分子動(dòng)力學(xué)（MD）模擬、MM/GBSA（Molecular Mechanics/Generalized Born Surface Area）結(jié)合自由能計(jì)算等方法探究了三個(gè)小分子抑制劑（... 

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【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【部分圖文】：

DNMT1與DNMT3A的結(jié)構(gòu)域示意圖

浙江大學(xué)碩士學(xué)位論文第一章緒論5圖1.2近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的DNMT抑制劑：核苷類和非核苷類。1.5DNMT抑制劑與計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)（CADD）是以量子力學(xué)或分子力學(xué)為理論基礎(chǔ)，通過(guò)模擬、計(jì)算或模型學(xué)習(xí)，預(yù)測(cè)藥物與靶標(biāo)分子之間的作用，篩癬設(shè)計(jì)和優(yōu)化先導(dǎo)

浙江大學(xué)碩士學(xué)位論文第二章DNMT1/3A抑制劑的選擇性結(jié)合機(jī)制的研究8圖2.1三個(gè)DNMT抑制劑的分子結(jié)構(gòu)（SFG為非選擇性DNMT抑制劑，DC_05為DNMT1選擇性抑制劑，GSKex1為DNMT3A選擇性抑制劑）。在本章節(jié)中，主要采用了分子對(duì)接、常規(guī)分子動(dòng)力學(xué)模擬、結(jié)合自由能計(jì)算等方法在原子水平上對(duì)DNMT1及DNMT3A與三個(gè)DNMT抑制劑（DC_05、GSKex1、SFG）的結(jié)合模式和動(dòng)態(tài)構(gòu)象變化進(jìn)行了研究。首先，基于從PDB數(shù)據(jù)庫(kù)獲取DNMT1與DNMT3A的晶體結(jié)構(gòu)，通過(guò)直接應(yīng)用晶體結(jié)構(gòu)或分子對(duì)接方法構(gòu)建了DNMT1/SFG、DNMT3A/SFG、DNMT1/DC_05、DNMT3A/DC_05、DNMT1/GSKex1、DNMT3A/GSKex1等六個(gè)復(fù)合物體系，先通過(guò)短時(shí)間的MD模擬優(yōu)化復(fù)合物體系，然后通過(guò)長(zhǎng)時(shí)間的MD模擬與MM/GBSA結(jié)合自由能計(jì)算驗(yàn)證選擇性抑制劑的結(jié)合自由能與實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的一致性，通過(guò)MM/GBSA結(jié)合自由能分解、氫鍵分析、主成分分析闡明了DNMT1與DNMT3A中的重要氨基酸殘基及抑制劑的不同取代基在結(jié)合過(guò)程中的重要作用，指導(dǎo)后續(xù)抑制劑的開發(fā)，同時(shí)揭示了對(duì)選擇性抑制具有決定性作用的殘基，為設(shè)計(jì)合理的選擇性抑制劑提供了重要的信息。


本文編號(hào)：3616294