扎那米韋作為抗流感病毒的特效藥在臨床抗流感病毒方面發(fā)揮著越來越重要的作用,它被廣泛應(yīng)用于多種流感病毒的治療和預(yù)防,扎那米韋對于甲型H1N1流感病毒以及H5N1、H7N9人感染禽流感病毒的治療效果顯著,近年來針對扎那米韋的研究也越來越深入。本文通過對扎那米韋的合成路線以及其在臨床抗流感病毒方面應(yīng)用進(jìn)展的概括,為未來探索扎那米韋新的合成路線提供參考,也為扎那米韋在未來抗流感病毒方面的進(jìn)一步發(fā)展提供素材。 

【文章來源】：國外醫(yī)藥(抗生素分冊). 2020,41(05)

【文章頁數(shù)】：7 頁

【部分圖文】：

扎那米韋的結(jié)構(gòu)

除上述兩種扎那米韋的合成路線外還有很多種已知的合成扎那米韋的方法。包括使用唾液酸使用的發(fā)酵法以及酶合成等的方法都很成功,對比這兩種方法,前者因唾液酸的價格比較低,所以以唾液酸為起始原料合成扎那米韋作為一種更加經(jīng)濟(jì)實(shí)用的生產(chǎn)方法更為大眾接受。扎那米韋最開始的合成路線是由國外研究者運(yùn)用N-乙酰神經(jīng)氨酸(NANA)作為起始材料來實(shí)現(xiàn)的。但是,由于某些不常見的轉(zhuǎn)化步驟使效果難以實(shí)現(xiàn),導(dǎo)致該目標(biāo)化合物的兩種合成路線都面臨著很大的困難和挑戰(zhàn)。所以,對于制備大量藥物而言,需要一種嶄新的經(jīng)過優(yōu)化的合成途徑。在對兩種已知的合成路線進(jìn)行綜合概述之后,我們概括了八步合成路線用于扎那米韋的制備,利用合成依次進(jìn)行改進(jìn)和優(yōu)化修飾,其中經(jīng)過多種合成方法和步驟,包括酯化,�；�,環(huán)化,環(huán)化開環(huán),疊氮化物取代,還原和水解反應(yīng)。下圖概述了所指定的路線。通常在室溫下,在H 樹脂(Dowex50WX4-400)存在的情況下,用無水甲醇酯化N-乙酰神經(jīng)氨酸,來得到中間體2b,可以使用過量的乙酸酐在吡啶中用4-(二甲氨基)吡啶作為催化劑來制備五乙酰氧基化合物3b,使用存在于乙酸乙酯中的三甲硅基三氟甲磺酸鹽(TMSOTf)來處理,得到4b,然后在乙酸乙酯中用HOAc/H O進(jìn)一步處理來打開氧氮唑啉環(huán),在DBU和苯存在的條件下疊氮基化合物6b是通過二苯基磷酰基疊氮化物(DPPA)獲取的。在吡啶后的7b中用H S來還原疊氮化物6b,用甲醇中的氫氧化鈉來除去軟管的乙酸酯保護(hù)基,并用H-樹脂脫鹽(Dowex50WX4-400)來負(fù)擔(dān)化合物8b[14]。然后根據(jù)Miller和Bischoff報道的方法合成氨基亞氨基甲磺酸(AIMSA)將化合物8b轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物9b[15](見圖4)。圖3 扎那米韋合成路線二

扎那米韋合成路線二

【參考文獻(xiàn)】：
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