癌癥一直以來都嚴重影響人們的生活質量,而目前開發(fā)出來的許多化療藥物在治療疾病的同時,對機體產生較大的毒副作用。因此,開發(fā)高效、高親和力、副作用小的新型小分子靶向藥物用于腫瘤的治療具有重大意義。研究發(fā)現(xiàn),大麻素受體在多種癌細胞中高度表達,當大麻素激動劑與大麻素受體結合后,激活相關信號傳導通路,通過抑制腫瘤的增殖、轉移、侵襲、血管的生成和誘導細胞凋亡等途徑發(fā)揮抗腫瘤的作用。本課題以計算機輔助藥物設計為理論基礎,通過對大麻素CB1受體三維結構的深入研究,并以利莫那班為先導化合物,設計和合成了以1,3,4-噁二唑為母核的23個大麻素配體化合物。通過取代、縮合、環(huán)合等反應合成目標化合物,反應條件溫和,操作簡便,所合成的化合物均通過紅外光譜、核磁共振氫譜、電噴霧質譜進行結構確認,且經查詢均為未見文獻報道的全新化合物。對目標化合物進行體外初步活性篩選,發(fā)現(xiàn)化合物5f、7b、8e具有較好的抗腫瘤活性,均達到微摩爾級別,分別為27.6μM、46.2μM、54.4μM,其中化合物5f的IC₅₀值與陽性對照藥WIN55,212-2（30.6μM）相近,并進一步對這三種優(yōu)勢化合物進行分子... 

【文章來源】：南昌大學江西省 211工程院校

【文章頁數(shù)】：101 頁

【學位級別】：碩士

【部分圖文】：

大麻素CB1和CB2受體結構示意圖

1.2.3 內源性大麻素系統(tǒng)信號傳導[18]CB1 和 CB2 兩種大麻素受體主要通過與 Gi/o抑制性蛋白偶聯(lián)來進行信號傳導（如圖 1-2），其中部分信號傳導通路是由 Gq/11 和 GS蛋白介導的，兩者區(qū)別在于 CB2 受體不能通過介導 GS蛋白進行信號傳導。當大麻素受體激活 G 蛋白后，通過抑制腺苷酸環(huán)化酶（AC）的作用來減少第二信使 cAMP 的產生，進而影響下游信號通路；通過刺激磷酸肌醇 3-激酶/蛋白激酶 B（PI3K/AKT）等信號轉導通路，正向調節(jié)絲裂原活化蛋白激酶 MAPKs 包括 p44/42、p38 激酶和 JNK 激酶的磷酸化來進行細胞內信號傳導；與 CB2 受體不同的是，CB1 受體還能阻斷 N 型和 P/Q 型 Ca2+離子通道（VGCC），并激活 A 型和 G 蛋白偶聯(lián)內向整流鉀離子通道（GIRK）。大麻素受體不僅與 G 蛋白偶聯(lián)，還能與β-arrestins、AP-3、GASP1 和 FAN 等多種非 G 蛋白偶聯(lián)發(fā)揮作用，但目前研究較少。此外，CB1 和 CB2 受體進行信號傳導的另一種方式是以神經酰胺為第二信號的非依賴性大麻素受體途徑，主要影響神經酰胺的從頭合成和水解從而導致其含量積累的變化來調控細胞內信號傳導。

上調應激蛋白 p8 和幾種下游應激相關的基因如轉錄激活子 4（ATF-4）、核轉錄因子 CHOP 和假激酶（TRB3），從而引起細胞凋亡；通過激活 Raf1 蛋白激酶-細胞外調節(jié)蛋白激酶（ERK1/2）信號級聯(lián)通路來抑制蛋白激酶 B（AKT）、c-Jun氨基末端激酶和 p38 絲裂原活化蛋白激酶（p38/MAPK）的活性來誘導細胞凋亡，而這些酶與細胞凋亡的過程密切相關；通過調節(jié) Raf1/MAPA 和 p38 信號通路共同介導下游半胱天冬酶（caspases）的活化，引起細胞凋亡；④相關研究還發(fā)現(xiàn)大麻素受體激動劑是線粒體的一類抑制劑，可通過降低細胞氧氣消耗和改變細胞膜電位，從而增加過氧化氫的產生導致細胞的凋亡，同時細胞色素 C的釋放使線粒體產生去極化也能引起細胞凋亡。此外，通過阻斷細胞周期的循環(huán)來誘導細胞凋亡也是抑制癌細胞生長的一種重要途徑[31-33]，通過激活 ERK1/2 來誘導細胞周期蛋白酶抑制劑 p27kip1介導的下游細胞周期蛋白依賴性激酶（CDKs）信號傳導通路，來阻斷細胞周期的循環(huán)，同時還能激活由促凋亡基因 BAX 和 Bc12 介導的 caspases 活化途徑誘導細胞凋亡。此過程中，降低參與細胞周期循環(huán)的相關蛋白 cyclinD1、cyclinD1、cyclinE、DP、pRb 和調控啟動子基因 E2F 的表達也能誘導細胞凋亡[34, 35]。

【參考文獻】：
博士論文
[1]三氮唑酮、香豆素和喹啉二酮類大麻素Ⅱ型受體選擇性配體的設計、合成和活性評價[D]. 韓爽.浙江大學 2014



本文編號：3564306