MAPK信號(hào)通路感受細(xì)胞外信號(hào)刺激,依次經(jīng)由RAS-RAF-MEK-ERK傳遞至胞內(nèi),調(diào)控腫瘤細(xì)胞分化增殖、遷移、抗凋亡、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)能力改變等重要生物學(xué)事件。人類惡性腫瘤中,MAPK信號(hào)通路發(fā)生突變的概率較高,在某些腫瘤中達(dá)到80%以上,靶向MAPK信號(hào)通路已經(jīng)成為重要的腫瘤治療策略。在MAPK信號(hào)通路突變中,RAS突變最為常見(jiàn),也是當(dāng)前最受關(guān)注的抗腫瘤靶點(diǎn),但由于其小G蛋白分子特性,有效靶向RAS仍然存在巨大挑戰(zhàn)。目前已上市的靶向MAPK信號(hào)通路抑制劑有BRAF、MEK抑制劑等,但是廣泛頻發(fā)的獲得性耐藥成為重要的治療瓶頸,提示靶向MAPK信號(hào)通路的治療策略仍存在巨大挑戰(zhàn)。ERK激酶是MAPK信號(hào)通路重要的下游靶點(diǎn),作為MEK激酶的唯一下游,承接下游300余個(gè)底物分子的調(diào)控,是MAPK通路核心的信號(hào)承接分子。靶向ERK1/2能有效阻斷RAS-RAF-MEK-ERK信號(hào)通路,同時(shí)被證實(shí)能夠有效逆轉(zhuǎn)由上游BRAF、MEK突變而導(dǎo)致的耐藥。因此,靶向ERK顯示出優(yōu)于MAPK通路上游靶點(diǎn)的不可比擬的優(yōu)勢(shì),正在引起廣泛關(guān)注。與此同時(shí),因靶向ERK1/2存在的挑戰(zhàn),目前尚無(wú)ERK1/2抑制劑批準(zhǔn)上市... 

【文章來(lái)源】：中國(guó)科學(xué)院大學(xué)(中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所)上海市

【文章頁(yè)數(shù)】：64 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【文章目錄】：
致謝
摘要
abstract
引言
第1章 ERK1/2 抑制劑篩選模型構(gòu)建
    1.1 基于FRET原理的ERK1/2 抑制劑分子水平篩選模型
    1.2 ERK依賴細(xì)胞選模型的篩選和確證
    1.3 Western Blot法驗(yàn)證所選敏感細(xì)胞株
    1.4 人結(jié)直腸癌細(xì)胞HT29裸小鼠移植瘤模型的建立
    1.5 MAPK信號(hào)通路抑制劑耐藥株的構(gòu)建
    1.6 小結(jié)與討論
第2章 活性化合物發(fā)現(xiàn)
    2.1 活性化合物篩選
    2.2 先導(dǎo)化合物22的發(fā)現(xiàn)及評(píng)價(jià)
第3章 結(jié)論與展望
    3.1 結(jié)論
    3.2 下一步工作展望
參考文獻(xiàn)
附錄一 圖目錄
附錄二 表目錄
作者簡(jiǎn)歷



本文編號(hào)：3422868