基于多靶點藥物設計思路以及雙氫青蒿素和氟喹諾酮藥物分子的活性優(yōu)勢,采用活性片段拼接思路,設計合成了18個未見文獻報道的L-高絲氨酸連接的雙氫青蒿素及氟喹諾酮綴合物,測試了抗結(jié)核分支桿菌和降血脂靶點PCSK9的體外活性。生物活性測試結(jié)果表明,大多數(shù)目標分子具有抗結(jié)核活性,其中5個化合物對于復制狀態(tài)的結(jié)核分枝桿菌的抑制率在80%以上,3個化合物對于非復制狀態(tài)的結(jié)核分枝桿菌(H₃₇Rv)的抑制率高于50%;構效關系分析發(fā)現(xiàn)TM2 （Boc保護）較TM1 （Cbz保護）系列化合物具有更好的抗結(jié)核活性。13個目標分子的PCSK9抑制活性高于72%,且TM1-3達到了92.30%,顯示良好的抑制活性。物理參數(shù)計算表明,所有分子幾乎無毒;構毒關系分析可知,TM2系列分子的安全性幾乎都高于TM1,可能與目標分子中氨基酸保護基有關,這對后續(xù)分子的設計和改構有一定的參考意義。本研究開創(chuàng)了L-高絲氨酸殘基作為多靶點藥物分子聯(lián)結(jié)結(jié)構的先例。 

【文章來源】：藥學學報. 2020,55(09)北大核心CSCD

【文章頁數(shù)】：13 頁

【文章目錄】：
結(jié)果與討論
    1 化學部分
    2 生物活性評價
        2.1 抗結(jié)核活性與理化性質(zhì)的關系
        2.2 降血脂靶點PCSK9抑制活性
        2.3 目標化合物的毒性預測值
    3結(jié)論
實驗部分
    1目標化合物的合成
    2生物活性測試
    3目標化合物的毒性預測[22-24]



本文編號：3406377