目的:抑制細胞核苷酸代謝以促進細胞凋亡是癌癥治療的一個重要方向。尋求高效低毒的化療藥物,延長患者生存期,是當代藥物研發(fā)的主要目標。胸苷酸合酶（Thymidylate synthase,TS）作為細胞DNA合成起始與修復中的關鍵限速酶,在細胞復制旺盛部位表達較高,直接影響細胞增殖與代謝過程。當TS活性受到抑制,直接影響細胞周期進程,阻止DNA修復,最終誘導細胞凋亡。TS在癌組織與癌旁健康組織具有明顯的表達差異,使其成為化療藥物研發(fā)的經典靶點之一。傳統(tǒng)的TS抑制劑副作用較多,因而開發(fā)具有新型結構且高效低毒的TS抑制劑,具有重要的醫(yī)學意義。研究方法:本研究主要分為三部分:1.提取并結合目前臨床應用最廣泛的兩種類型TS抑制劑的關鍵藥效團,設計并合成一系列新型TS抑制劑（A系列化合物）,通過MTT法進行活性篩選以及藥物選擇指數(shù)（SI）進行評估,并驗證其抗癌機制。2.進一步定向結構優(yōu)化,設計并合成一系列具有多重作用的TS抑制劑（B系列化合物）。通過體外TS測定與MTT初步篩選,以及構效關系研究,獲得具有最佳活性的化合物;通過分子對接研究,研究其在TS（PDB:IJUJ）活性口袋內可能的作用方式;采... 

【文章來源】：中國醫(yī)科大學遼寧省

【文章頁數(shù)】：233 頁

【學位級別】：博士

【部分圖文】：

TS的表達特點與作用機制（A）從TCGA數(shù)據(jù)庫中篩選和比較腫瘤組織和正常組織中TS表達水平

本研究的實驗流程示意圖

中國醫(yī)科大學博士學位論文30具有繼續(xù)深入研究的價值。圖1-3.化合物10l與PTX抑制A549細胞增殖能力的比較3.4化合物10l對A549細胞凋亡的影響TS在癌細胞中過度表達，TS抑制劑可以抑制DNA的合成和修復。只要DNA結構不完整，就會導致細胞凋亡[26]。根據(jù)MTT研究的結果，化合物10l可以有效抑制癌細胞的增殖，特別是對于A549細胞。在本研究中，選擇化合物10l并評估其對A549細胞生長的抑制機制。為了確定抗增殖和細胞死亡是否與凋亡相關，將A549細胞用不同濃度的化合物10l（0μM，0.5μM，1μM，1.5μM，3μM）處理24小時，然后收集并用AnnexinV-FITC/碘化丙啶（PI）染色。流式細胞儀結果顯示每種濃度的細胞凋亡率分別為2.3％，8.5％，12.5％，22.1％和39.4％（圖1-4）。隨著濃度的增加，A549細胞凋亡率明顯增加，其中早期凋亡率分別為1.2％，6.9％，9.8％，19.6％和35.5％。提示化合物10l可通過誘導A549細胞凋亡來抑制細胞增殖，其結果具有顯著差異（P<0.01）。

【參考文獻】：
期刊論文
[1]MDM2拮抗劑對p53野生型急性髓系白血病細胞株殺傷作用機制探討[J]. 鄧素琪,賀伶俐,趙金榮,鄧漫漫,史鵬程,徐兵.  中華腫瘤防治雜志. 2018(07)



本文編號：3347045