發(fā)布時間：2021-08-14 09:08

　　惡性腫瘤是嚴重威脅人類生命健康的重大疾病之一。近年來,已發(fā)展了多種分子靶向治療、腫瘤免疫療法、細胞療法等針對腫瘤的治療策略,一定程度上提高了患者生活質量,延長了生存期。然而,惡性腫瘤是一種由多因素共同調控,發(fā)病機制極其復雜的疾病,腫瘤的防治仍面臨諸多挑戰(zhàn)。因此,發(fā)現(xiàn)基于新靶標、新機制的腫瘤治療策略仍是腫瘤治療的熱點,具有重要的研究價值和社會意義。針對神經母細胞瘤和腫瘤轉移的干預,本論文一方面采用誘導神經母細胞瘤Neuro2a細胞分化的表型篩選模型,從內部化合物庫中發(fā)現(xiàn)了具有一定促Neuro2a細胞分化先導分子E22,另一方面基于抗腫瘤轉移的表型篩選方法（劃痕模型）及機制探索,從內部化合物發(fā)現(xiàn)了具有抗腫瘤轉移活性的新型WSB1抑制劑先導分子W15,進一步地,本論文開展較為系統(tǒng)的構效關系研究,具體研究工作分述如下:新型促神經母細胞瘤分化的先導分子的發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化:神經母細胞瘤的誘導分化治療被認為是一種有效的治療策略,但臨床上小分子藥物只有13-cis RA作為誘導分化劑用于高危NB病人的維持治療。因此,本論文從課題組內部化合物庫出發(fā)（22個結構多樣、類藥化合物）,利用Neuro2a作為表型篩選... 

【文章來源】：浙江大學浙江省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁數(shù)】：183 頁

【學位級別】：碩士

【部分圖文】：

NB的靶向治療原理

浙江大學碩士學位論文新型促神經母細胞瘤分化的先導分子的發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化7以神經軸突平均長度作為促分化活性的評價依據(jù)，我們考察了化合物E1~E22的促Neuro2a細胞分化活性。如表2.2所示，化合物E3、E17和E22具有較好的促Neuro2a細胞的軸突生成能力，平均軸突長度分別是空白組的1.26倍，1.36和1.55倍，其中E22活性最高，與陽性藥13-cisRA相當（1.69倍）。此外，細胞形態(tài)分析（圖2.3），與空白組相比，化合物E3、E17和E22能明顯引起細胞收縮，突起的生成，其中E22變化較為顯著。因此，化合物E22的Neruo2a細胞分化活性明確，且作為促Neruo2a細胞分化的調節(jié)分子，化合物E22結構新穎，未見文獻報道，可作為新型先導分子開展進一步的研究。圖2.3代表化合物促Neruo2a細胞分化的活性評價

浙江大學碩士學位論文新型促神經母細胞瘤分化的先導分子的發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化82.3基于化合物E22的合理藥物設計進一步地，我們以化合物E22為先導分子，采用合理的藥物設計策略對化合物E22進行結構優(yōu)化：1）保留了E22基本骨架同時，將側鏈基團（三取代哌啶中的N-甲基乙酰胺基）去除，簡化E22的結構，進一步明確化合物保持活性必須的藥效團；同時，利用生物電子等排原理，考察氟取代苯環(huán)上不同吸電子取代基對活性的影響；用H或Br替換吡唑、呋喃上的氯原子，考察其對活性的影響（系列Ⅰ）；2）采用骨架躍遷原理，將系列Ⅰ化合物中間的呋喃環(huán)用噻吩或苯環(huán)替換（系列II和系列III），并在此基礎上，考察相應環(huán)取代基改變對其活性的影響。3）采用環(huán)合策略，在甲基吡唑與芳環(huán)間并入一個七元環(huán)，設計苯并氧雜氮雜類化合物（系列IV），噻吩并氮雜（系列V）以及噻吩并氧雜氮雜類化合物（系列VI），考察結構改變對其活性的影響。圖2.4基于化合物E22的合理藥物設計基于以上的設計思路，共設計了6個系列化合物（圖2.4）�；衔顴22及部分設計的化合物為本課題組早期合成的分子[23]，進一步地，本論文共合成了25個小分子化合物。


本文編號：3342184