藥物注射劑可分為普通（水溶性）注射劑和特殊注射劑,特殊注射劑應更重視對其體內療效的評價;通過對已有的臨床/質量數據、文獻資料的系統(tǒng)梳理,揭示國產仿制藥與參比制劑的質量/關鍵質量屬性差異;評估國產仿制藥與參比制劑療效/安全性的一致性;并通過提高產品的工藝控制能力,保證產品質量的持續(xù)一致性,是注射劑一致性評價的基本方法;對國內獨有的品種,應在明確其臨床價值后再進行評價研究。 

【文章來源】：中國抗生素雜志. 2020,45(03)CSCD

【文章頁數】：9 頁

【圖文】：

化學注射劑一致性評價的探索研究課題的整體思路

當雜質被認為不是基因毒性雜質后，通常需要進一步評估其是否具有其它的特定毒性作用，以便確定質量標準中是否應將其作為特定毒性雜質進行控制。根據藥物結構-毒性關系，利用計算機(in silico)預測雜質與API的ADMET特性差異，評估雜質與API的相對毒性作用是一種快速有效的方法[22-24]。近年來中檢院與中國醫(yī)學科學院醫(yī)藥生物技術研究所合作，完善了斑馬魚藥物雜質毒性評價平臺(圖5)：課題組(1)完成了對C-7位含有氨噻肟結構的頭孢菌素結構與神經毒性[25]、心臟毒性[26]的關系探討，C-3位含有巰甲基四氮唑結構的頭孢菌素結構與胚胎毒性[27]等的關系探討；(2)系統(tǒng)總結出頭孢菌素結構與急性毒性、神經毒性、心臟毒性等的關系，形成了對頭孢菌素雜質毒性評價的策略與方法[28];(3)完成了對喹諾酮類藥物結構與神經毒性[29]、心臟毒性等關系的探討(待發(fā)表)。通過比較雜質與API的相對毒性作用，不僅為質量標準中制定合理的雜質限度提供了解決方案，且有望解決將藥物/雜質毒理學信息與藥物臨床不良反應相關聯(lián)，將不良反應信息與產品質量相關聯(lián)等一直困惑雜質譜控制的難題，進而實現(xiàn)通過質量控制，降低仿制藥臨床不良反應發(fā)生率之目的。5 產品的持續(xù)一致性與工藝控制

當明確產品具有臨床價值后，對產品的處方、工藝和工藝控制水平進行評價是關鍵。課題組已經闡述了利用參比制劑作為實物標準與仿制藥品進行比對研究的一般策略[1]，對沒有參比制劑作為實物標準的再評價品種，與同品種的比較是關鍵。建議：首先，利用多變量數據分析的方法對企業(yè)自身產品進行分析，發(fā)現(xiàn)產品關鍵質量屬性(CQAs)。通過評價產品在生產過程中的變異性，可以快速發(fā)現(xiàn)產品的CQAs[10]:(1)將產品常規(guī)質量控制項目(標準檢驗項目)定義為“質量屬性”，其它非常規(guī)方法揭示出的產品工藝特性定義為“工藝屬性”，二者綜合構成評價產品生產過程一致性的目標屬性；(2)對企業(yè)歷年來連續(xù)多批次產品的變異情況進行統(tǒng)計分析，變異較大的目標參數即可能是產品的CQAs，稱之為特定質量屬性；(3)在此基礎上再與引起變異的生產工藝相關聯(lián)，明確產品的關鍵工藝過程，并建立表征關鍵工藝過程變異的評價指標(圖2)。該過程有助于企業(yè)對生產工藝的深入理解，并完善其工藝控制參數。第二，當明確了產品的CQAs后，再利用國家評價性抽驗數據，通過比較該企業(yè)產品與其它企業(yè)同品種產品CQAs的差異，評價自身產品的質量水平。最后，再通過統(tǒng)計過程控制(SPC)和風險分析方法[11-12]，評價這些CQAs可能引入的風險，確定該品種的理想且符合國情的工藝控制水平。當發(fā)現(xiàn)產品的生產工藝存在差異，但無法簡單判斷不同工藝的產品臨床效果是否具有差異時，較理想的方法是將其與不良反應數據相關聯(lián)。如依替米星注射液，其雜質譜分析揭示產品的質量與原料合成工藝密切相關，兩種工藝得到的產品的雜質總量雖然差異不大，但雜質種類明顯不同，且呈互補趨勢(圖3)。將兩種產品與其有不良反應監(jiān)測數據相關聯(lián)，工藝1和工藝2產品的嚴重不良反應發(fā)生率分別約為9.7%和8.1%，差異并不明顯，但二者主要的嚴重不良反應類型明顯不同：產品1的皮膚及其附件損傷約為15.7%，產品2為22.7%；產品1的呼吸系統(tǒng)損傷約為12.3%，產品2為7.1%(待發(fā)表)；上述不良反應均認為是藥物過敏反應的表現(xiàn)，提示不同產品導致過敏反應的發(fā)生部位不完全相同。文獻報道，小分子藥物與機體的MrgprB2和MrgprX2受體結合，可引發(fā)肥大細胞脫顆粒，釋放過敏介質，進而導致機體出現(xiàn)過敏反應癥狀(anaphylactoid reactions)[13-14]，即發(fā)生類過敏反應(pseudo-allergic drug reactions)。氨基糖苷類抗生素(西索米星、慶大霉素、小諾米星)可以導致機體發(fā)生類過敏反應[14]。兩種合成工藝得到的依替米星產品的雜質譜不同，不同的雜質與MrgprX2受體的結合能力及其在體內的分布差異，是否與二者導致的主要不良反應的差異有關？值得進一步的研究。因此，對依替米星原料合成工藝的評價，應綜合考慮雜質結構與可能的不良反應關系(耳毒性反應、類過敏反應)、合成工藝的可控性(產品穩(wěn)定性)和生產成本等因素。

【參考文獻】：
期刊論文
[1]對抗生素藥品評價性抽驗基本思路與方法的思考[J]. 胡昌勤.  中國抗生素雜志. 2013(01)



本文編號：3294034