本文關鍵詞：他喹莫德和奧貝膽酸的合成研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：本論文由兩個部分組成,分別為新型血管生成抑制劑他喹莫德的合成研究,以及法尼醇X受體激動劑奧貝膽酸的合成研究。第一部分為他喹莫德的合成研究。他喹莫德是由法國生物制藥公司益普生(Ipsen)和瑞典生物技術公司活躍生物(Active Biotech)共同開發(fā)的具口服活性的抗前列腺癌新藥。目前已經完成了Ⅲ期臨床實驗。本文通過對現有的合成路線進行比較和分析,確定了以2,6-二氟苯腈(1)作為起始原料,經親核取代、水解、縮合成環(huán)、酰胺化反應等五步反應最終制得他喹莫德,總收率50.8%。本文對2-甲氧基-6-甲氨基芐腈(2)的純化方法進行研究,最后確定以與濃鹽酸成鹽的方法進行純化,得到較高的純度(99%)。本文對水解步驟中堿和水的投料量進行優(yōu)化,使產率提高到71.7%(文獻為60%)。此外,在關鍵中間體4-羥基-5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-甲酸乙酯(5)的合成中篩選了反應中所需的丙二酸酯和堿,發(fā)現以丙二酸二乙酯和乙醇鈉參與反應得到的收率最高,且通過減壓蒸餾除去生成的乙醇能有效減少副反應的發(fā)生。最后合成中間體5的總收率為53.8%(以1計),高于文獻收率48%。通過本文的工藝合成出來的他喹莫德雜質較少,通過檢測分析只有一個脫羧雜質以及殘留的原料酯(5)和原料N-甲基-4-三氟甲基苯胺(7),本文定向合成了這個脫羧雜質,經MS和1H-NMR結構確證,為終產品的質量控制奠定了基礎。經本工藝所制備的他喹莫德,其結構經MS、1H-NMR、13C-NMR確證,其純度經HPLC測定達99.9%,單雜小于0.1%。第二部分為奧貝膽酸的合成研究。奧貝膽酸是由Intercept制藥公司開發(fā)的口服性FXR激動劑,用于治療對熊去氧膽酸(UDCA)反應不充分或不耐受的原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC)患者。目前Ⅲ期臨床已經結束,已獲得美國快速審核資格,以及美國和歐洲的孤兒藥資格認證。奧貝膽酸可能會成為未來超過20年治療原發(fā)性膽汁性肝硬化的首選新方法。本文以價廉易得的鵝去氧膽酸為起始原料,經氧化、酯化、烯醇硅醚化、羥醛縮合、氫化還原、羰基還原制備奧貝膽酸,六步總收率為27%。在氧化步驟中使用溴代丁二酰亞胺作為氧化劑,代替文獻中的次氯酸鈉,簡化了實驗操作,同時提高反應收率。酯化步驟文獻使用Cs2CO3作為催化劑,柱層析純化產物,通過實驗發(fā)現使用價廉、易于保存的K2C03代替Cs2CO3,反應的收率更高。另外,通過減少芐溴的投料當量至3左右,可以采用重結晶的方法純化產物,避免柱層析純化。經本工藝制備的奧貝膽酸,其結構經MS、1H-NMR、 13C-NMR和DEPT確證,其純度經HPLC測定達99.87%,單雜均小于0.1%。此外,本文制備了奧貝膽酸的2個異構體,其結構經MS、 1H-NMR和13C-NMR確證,用于奧貝膽酸的異構體的控制。
【關鍵詞】：他喹莫德 奧貝膽酸 合成
【學位授予單位】：浙江工業(yè)大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R914.5
【目錄】：

• 摘要4-6
• ABSTRACT6-12
• 英文縮寫說明12-13
• 第一部分 他喹莫德的合成研究13-35
• 1 緒論13-17
• 1.1 前言13-17
• 1.1.1 前列腺癌13-14
• 1.1.2 前列腺癌藥物研究進展14-16
• 1.1.2.1 一線治療藥物14
• 1.1.2.2 治療CRPC的藥物14-16
• 1.1.3 他喹莫德的介紹16-17
• 2 他喹莫德的合成17-35
• 2.1 他喹莫德的合成路線綜述17-21
• 2.1.1 他喹莫德的逆合成分析17
• 2.1.2 合成路線一17-18
• 2.1.3 合成路線二18-19
• 2.1.4 中間體5的合成路線19-20
• 2.1.4.1 路線一19-20
• 2.1.4.2 路線二20
• 2.1.5 路線確定20-21
• 2.2 他喹莫德的制備工藝研究21-29
• 2.2.1 他喹莫德的各步合成21-29
• 2.2.1.1 2-甲氨基-6-甲氧基芐腈(2)的合成21-22
• 2.2.1.2 2-甲氨基-6-甲氧基苯甲酸(3)的合成22-24
• 2.2.1.3 5 甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,3]VA嗪-2,4-二酮(4)的合成24
• 2.2.1.4 由化合物4合成化合物5和824-26
• 2.2.1.5 他喹莫德的合成26-27
• 2.2.1.6 他喹莫德的純化27-28
• 2.2.1.7 他喹莫德的晶型研究28-29
• 2.2.2 他喹莫德雜質的合成29
• 2.3 實驗部分29-33
• 2.3.1 主要的試劑和儀器29-30
• 2.3.1.1 試劑29-30
• 2.3.1.2 儀器30
• 2.3.2 他喹莫德的合成30-33
• 2.3.2.1 2-甲氨基-6-甲氧基芐腈(2)及其鹽酸鹽(11)的合成30-31
• 2.3.2.2 2-甲氨基-6-甲氧基苯甲酸(3)的合成31
• 2.3.2.3 5-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d][1,3]嗯嗪-2,4-二酮(4)的合成31
• 2.3.2.4 4-羥基-5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-甲酸乙酯(5)的合成31-32
• 2.3.2.5 4-羥基-5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氫喹啉-3-甲酸甲酯(8)的合成32
• 2.3.2.6 他喹莫德的合成32
• 2.3.2.7 他喹莫德的成鹽純化32-33
• 2.3.2.8 他喹莫德的晶型制備33
• 2.3.3 他喹莫德雜質的合成33
• 2.3.3.1 4-羥基-5-甲氧基-1-甲基-(1H)-喹啉-2-酮(12)的合成33
• 2.4 本章總結33-35
• 第二部分 奧貝膽酸的合成研究35-56
• 1 緒論35-40
• 1.1 前言35-40
• 1.1.1 原發(fā)性膽汁性肝硬化35-36
• 1.1.2 原發(fā)性膽汁性肝硬化的治療36
• 1.1.3 原發(fā)性膽汁性肝硬化的治療藥物36-39
• 1.1.3.1 標準治療藥物36-37
• 1.1.3.2 備選和輔助治療藥物37
• 1.1.3.3 治療前景藥物37-39
• 1.1.4 奧貝膽酸的簡介39-40
• 2 奧貝膽酸的合成40-56
• 2.1 奧貝膽酸的合成路線綜述40-43
• 2.1.1 奧貝膽酸的逆合成分析40-41
• 2.1.2 路線一41-42
• 2.1.3 路線二42-43
• 2.1.4 路線確定43
• 2.2 奧貝膽酸制備工藝研究43-50
• 2.2.1 奧貝膽酸的各步合成43-49
• 2.2.1.1 3α-羥基-7-酮-5β-膽烷酸(1)的合成43-44
• 2.2.1.2 3α-羥基-7-酮-5β-膽烷酸芐基酯(5d)44-45
• 2.2.1.3 3α,7-二(三甲基硅烷氧基)-5β-膽烷酸芐基酯(6d)的合成45-46
• 2.2.1.4 3α-羥基-6-亞乙基-7-酮-5β-膽烷酸芐基酯(7d)的合成46-47
• 2.2.1.5 奧貝膽酸的合成47-49
• 2.2.2 奧貝膽酸異構體的合成49-50
• 2.3 實驗部分50-54
• 2.3.1 主要的試劑和儀器50
• 2.3.1.1 試劑50
• 2.3.1.2 儀器50
• 2.3.2 奧貝膽酸的合成50-53
• 2.3.2.1 3α-羥基-7酮-5β-膽烷酸(1)的合成50-51
• 2.3.2.2 3α-羥基-7-酮-5β-膽烷酸芐基酯(5d)的合成51
• 2.3.2.3 3α,7-二(三甲基硅烷氧基)-5β-膽烷酸芐基酯(6d)的合成51
• 2.3.2.4 3α-羥基-6-亞乙基-7-酮-5β-膽烷酸芐酯(7d)的合成51-52
• 2.3.2.5 3α,7α-二羥基-6亞乙基-5β-膽烷酸芐酯(8d)的合成52
• 2.3.2.6 3α-羥基-6α-乙基-7-酮-5β-膽烷酸(3b)的合成52
• 2.3.2.7 3α,7α-二羥基-6α-乙基-5β-膽烷酸(奧貝膽酸)的合成52-53
• 2.3.3 奧貝膽酸異構體的合成53-54
• 2.3.3.1 3α，7α-二羧基-6β-乙基-5β-膽烷酸(14)的合成53
• 2.3.3.2 3α-羥基-6α-乙基-7β-羥基-5β-膽烷酸(15)的合成53-54
• 2.4 本章總結54-56
• 參考文獻56-61
• 碩士期間發(fā)表的論文和專利61-62
• 致謝62-63
• 附錄63-81

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