惡性腫瘤是當(dāng)前嚴(yán)重危害人類(lèi)健康和生命的重大疾病。光動(dòng)力治療（PDT）作為一種新型療法,利用激光輻照光敏劑發(fā)生光化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生活性氧殺死腫瘤細(xì)胞,具有選擇性高、微創(chuàng)、可控的優(yōu)點(diǎn);然而,PDT療效極大程度地依賴氧氣的濃度,一方面,實(shí)體腫瘤內(nèi)部處于缺氧狀態(tài),另一方面,PDT過(guò)程中消耗氧氣,這些因素極大地限制了PDT的療效。還原性化療前藥僅在還原性條件性下發(fā)揮療效,有望與PDT聯(lián)合使用,增強(qiáng)抗腫瘤效應(yīng)。與此同時(shí),納米遞藥系統(tǒng)具有多種藥物同時(shí)負(fù)載、靶向識(shí)別腫瘤、延長(zhǎng)藥物循環(huán)時(shí)間、控制藥物釋放、增強(qiáng)藥物在腫瘤處富集等能力,受到研究者的廣泛關(guān)注。因此,構(gòu)建多功能的納米復(fù)合藥物用于PDT-還原性前藥的靶向性級(jí)聯(lián)治療,提高抗癌療效,具有重大的研究意義和價(jià)值。基于上述的研究背景,本論文構(gòu)建了一種基于透明質(zhì)酸的光敏載藥納米膠束,通過(guò)酰胺反應(yīng)將疏水性光敏劑（二氫卟吩e6,Ce6）與親水性透明質(zhì)酸（HA）共價(jià)連接,使透明質(zhì)酸具有兩親性,同時(shí)聯(lián)合化療前藥（替拉扎明,TPZ）,自組裝形成載藥納米膠束HA-Ce6/TPZ,旨在實(shí)現(xiàn)高效的靶向性腫瘤光動(dòng)力-化療級(jí)聯(lián)治療。動(dòng)態(tài)光散射、透射電鏡等表征手段表明HA-Ce6/TP... 

【文章來(lái)源】：電子科技大學(xué)四川省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁(yè)數(shù)】：65 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【部分圖文】：

(a)將HSP90抑制劑裝載進(jìn)納米粒子；(b)復(fù)合納米粒子的應(yīng)用[12]

圖 1-3 替拉扎明（Tirapazamine ，TPZ）被激活的過(guò)程[14]TPZ 殺死腫瘤細(xì)胞主要通過(guò)以下兩個(gè)機(jī)制[15]: 首先，TPZ 在缺氧細(xì)胞中被細(xì)胞內(nèi)的相關(guān)酶催化，發(fā)生單電子還原反應(yīng)，產(chǎn)生自由基中間產(chǎn)物，該自由基中間產(chǎn)物為混合物，由質(zhì)子化的中性自由基和陰性自由基構(gòu)成。中性化自由基上能從DNA 骨架上奪取原子，同時(shí)釋放出·OH，進(jìn)一步造成 DNA 損傷；除此之外，TPZ及其激發(fā)態(tài)產(chǎn)物也能夠與 DNA 發(fā)生作用，造成損傷，進(jìn)而殺死細(xì)胞。還有研究顯示 TPZ 可能與 HIF-1α 和 VEGF 等相關(guān)分子作用，從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)與發(fā)展。上述性質(zhì)使 TPZ 在臨床上表現(xiàn)出良好的應(yīng)用前景。目前，TPZ 已經(jīng)完成了臨床二期實(shí)驗(yàn)，并取得了良好的治療效果，在不久之后很有希望通過(guò)臨床三期實(shí)驗(yàn)。然而，單獨(dú)使用 TPZ 的抗腫瘤效果也不能令人滿意，因?yàn)樗鼈儾粫?huì)對(duì)腫瘤血管附近富含氧氣的腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生足夠的有毒物質(zhì)。因此，低氧激活的化療前藥的治療效果也亟需與其他治療方法相結(jié)合，增強(qiáng)其抗腫瘤療效。鑒于此，蘇州大學(xué)劉莊課題組報(bào)告了一種將饑餓療法與低氧激活療法結(jié)合起來(lái)的抗癌治療策略[16]（圖 1-4），將葡萄糖氧化酶(Gox)負(fù)載到隱形脂質(zhì)體中，催化葡萄糖和氧氣轉(zhuǎn)化為葡萄糖酸和細(xì)

圖 1-4 一種脂質(zhì)體腫瘤饑餓療法與缺氧激活聯(lián)合治療[16]PDT 也是一個(gè)耗氧過(guò)程，TPZ 與 PDT 聯(lián)合，可以提高抗癌效果。例如，北技大學(xué)董海峰團(tuán)隊(duì)合成了一種低氧響應(yīng)的新型 2-硝基咪唑衍生物(Ni)-聚乙二聚物形成的脂質(zhì)體[17]，利用該脂質(zhì)體將 TPZ、基因探針和光敏劑 Ce6 分別包水腔和疏水磷脂膜中，在670 nm激光照射下，Ce6介導(dǎo)的PDT使腫瘤嚴(yán)重缺氧致脂質(zhì)體解體，激活 TPZ，對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生殺傷作用，協(xié)同增強(qiáng)了總體抗腫性。由此可見(jiàn)，缺氧環(huán)境對(duì)于腫瘤光療和缺氧激活的化療前藥來(lái)說(shuō)，恰如“甲霜乙之蜜糖”，為二者的聯(lián)合運(yùn)用提供了有利的環(huán)境[18]。.2 透明質(zhì)酸在納米藥物運(yùn)輸體系的研究進(jìn)展隨著納米技術(shù)的快速發(fā)展，基于納米藥物運(yùn)輸體系的腫瘤治療新策略越來(lái)到研究者的關(guān)注。常見(jiàn)的納米藥物運(yùn)輸體系包括有機(jī)納米體系和無(wú)機(jī)納米體]。無(wú)機(jī)納米體系主要基于碳納米材料、納米金、介孔二氧化硅納米粒子、超


本文編號(hào)：3211514