表觀遺傳學(xué)調(diào)控是一種翻譯后修飾調(diào)控,它是一種不涉及DNA序列改變但是可遺傳的調(diào)控方式,與細(xì)胞增殖、分化和凋亡關(guān)系密切。組蛋白的共價修飾可調(diào)節(jié)染色質(zhì)的狀態(tài),進(jìn)而影響基因的表達(dá),因而在表觀遺傳學(xué)調(diào)控中占有重要地位。組蛋白乙�；揎検墙M蛋白共價修飾的重要方式之一,由組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶（HATs）和組蛋白去乙�；福℉DACs）協(xié)同控制。至今,已有4類18種哺乳動物HDAC 得到確認(rèn):Class Ⅱ（HDAC 1～3,8）、Class Ⅱ（Ⅱa:HDAC 4,5,7,9 和 Ⅱb:HDAC6,10）、Ⅲ 類（SIRT1～7）和 Class Ⅳ（HDAC11）。當(dāng)前研究表明 HDAC 各亞型在多種疾病的發(fā)生和發(fā)展過程中關(guān)系密切,如腫瘤、神經(jīng)退行性疾病、炎癥、心臟疾病等,因而成為藥物研發(fā)的重要靶點(diǎn)。目前已有伏立諾他、羅米地辛、帕比司它、貝利斯它和西達(dá)本胺等五個HDAC抑制劑作為抗腫瘤藥物,獲得FDA或CFDA的上市批準(zhǔn),此外還有一批HDACIs處于不同階段的臨床研究中。但是這些抑制劑大多是廣譜或多亞型選擇性的,因而可能具有一些由廣譜抑制劑造成的副作用。Rocilinostat（研發(fā)代碼ACY-121... 

【文章來源】：山東大學(xué)山東省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁數(shù)】：100 頁

【學(xué)位級別】：碩士

【文章目錄】：
摘要
ABSTRACT
符號說明(Abbreviations)
第一章 前言
    1.1 組蛋白去乙�；�
    1.2 組蛋白去乙�；傅纳飳W(xué)功能
        1.2.1 HDACs調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄
        1.2.2 HDACs調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡
        1.2.3 HDACs與DNA損傷修復(fù)
        1.2.4 HDACs調(diào)控細(xì)胞周期
    1.3 HDACs和腫瘤
    1.4 組蛋白去乙酰化酶抑制劑
        1.4.1 HDACIs的藥效團(tuán)模型
        1.4.2 選擇性HDACIs
第二章 Rocilinostat的合成工藝研究
    2.1 Rocilinostat研究背景
    2.2 Rocilinostat的合成方法
    2.3 Rocilinostat的合成工藝研究
        2.3.1 Rocilinostat工藝優(yōu)化思路
        2.3.2 Rocilinostat的合成工藝優(yōu)化
    2.4 結(jié)果與討論
第三章 具分支型Cap結(jié)構(gòu)的HDAC抑制劑的設(shè)計與合成
    3.1 化合物的設(shè)計思路
    3.2 目標(biāo)化合物的合成
        3.2.1 目標(biāo)化合物的合成路線
        3.2.2 實(shí)驗(yàn)材料及儀器
        3.2.3 目標(biāo)化合物的合成及結(jié)構(gòu)確證
第四章 目標(biāo)化合物的活性評價
    4.1 HDACs體外抑酶實(shí)驗(yàn)
        4.1.1 實(shí)驗(yàn)原理
        4.1.2 實(shí)驗(yàn)材料與儀器
        4.1.3 實(shí)驗(yàn)方法
        4.1.4 抑酶活性結(jié)果和構(gòu)效關(guān)系討論
    4.2 腫瘤細(xì)胞抗增殖實(shí)驗(yàn)
        4.2.1 實(shí)驗(yàn)原理
        4.2.2 實(shí)驗(yàn)材料與儀器
        4.2.3 實(shí)驗(yàn)方法
        4.2.4 體外抗腫瘤細(xì)胞增殖活性結(jié)果及討論
    4.3 HDACs亞型選擇性實(shí)驗(yàn)
        4.3.1 實(shí)驗(yàn)原理及實(shí)驗(yàn)方法
        4.3.2 結(jié)果和討論
    4.4 化合物的分子對接研究
第五章 總結(jié)與展望
附錄: 目標(biāo)產(chǎn)物的~1H NMR和~(13)C NMR圖譜
參考文獻(xiàn)
致謝
研究生期間發(fā)表文章
學(xué)位論文評閱及答辯情況表



本文編號：3185111